Manifattura

La produzione delle terapie avanzate: una sfida per i prossimi decenni

La rivoluzione delle terapie avanzate è ormai in atto e coinvolge tutti i parametri relativi al loro sviluppo: dalla ricerca di base alla ricerca clinica, passando dalla produzione fino all’ambito regolatorio. La natura innovativa di queste terapie è strettamente correlata alla loro complessità, parliamo infatti di farmaci “vivi” composti da geni, cellule e tessuti, spesso ideati su misura per il singolo paziente o per nicchie di pazienti. Il cambio di paradigma nella medicina ad opera di questi farmaci pone l’accento da una parte sulla qualità dei prodotti e dall’altra sul loro costo.   

La produzione - o manifattura - delle terapie avanzate è l’anello di congiunzione tra la prova di concetto che si ha con gli studi iniziali, in vitro e in vivo, condotti in laboratorio e la sperimentazione clinica nell’uomo. È un passaggio fondamentale per garantire al paziente un prodotto sicuro e di assoluta qualità. A differenza dei farmaci “classici”, che si basano sulla sintesi chimica, le terapie avanzate non possono essere sterilizzate. La sterilizzazione di un frammento di DNA o di una cellula equivarrebbe alla distruzione del prodotto. Ed è proprio la loro natura innovativa che rende la manifattura delle terapie avanzate un settore molto complesso che richiede siti produttivi di alta qualità che lavorino seguendo alla lettera le norme di buona fabbricazione (GMP, “Good Manufacturing Practices”), dotati di strumentazione di ultima generazione e, soprattutto, tempo e soldi. 

Le sfide nel campo della produzione delle terapie avanzate sono a più livelli: dallo sviluppo iniziale ai test di sicurezza ed efficacia, dalla produzione dei vettori all’aspetto regolatorio. Gli impianti di produzione, più simili a grandi laboratori hitech che a stabilimenti industriali, dovranno aumentare in numero e produttività per rispondere alle necessità attuali. Il settore è, infatti, in crescita esponenziale, molte terapie avanzate sono in fase di approvazione e oltre mille sperimentazioni cliniche sono in corso nel mondo intero.

L’obiettivo è quello di far progredire questo settore e sviluppare innovative terapie destinate a un gruppo sempre più ampio di pazienti e in grado di trattare malattie più comuni. Un trend che è ben rappresentato dall’avvento delle terapie a base di cellule CAR-T in ambito oncologico.

La sezione "Manifattura" è realizzata grazie al contributo non condizionante di AGC Biologics, BioAir a TECNIPLAST Company, Cellply e Miltenyi Biotec.

         

 

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CFBox, manifattura, PBL

Si chiama CFBox e consente di produrre fino a 4 terapie avanzate contemporaneamente. È frutto di una partnership pubblico-privata italiana e promette di aumentare la versatilità e abbassare i costi

Negli ultimi anni le sfide delle terapie avanzate si stanno spostando dai banconi di laboratori, in cui i ricercatori cercano di ideare strategie sempre più mirate ed efficaci, a startup e aziende in cui progettare sistemi di produzione sempre più innovativi e agili che possano rispondere ai criteri di qualità e sostenibilità richiesti da terapie così complesse e spesso personalizzate. L’obiettivo ultimo è garantire l’accesso equo e tempestivo ad un numero sempre maggiore di pazienti affetti da malattie genetiche, tumori e patologie croniche. Sfida che l’Italia ha colto grazie alla sinergia tra l’azienda hi-tech parmense PBL, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG) e il Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA. Frutto di questa collaborazione è CFBox: una vera “Cell Factory in miniatura” completamente robotizzata e personalizzabile per la produzione di ATMP.

crispr, baby kj

Una tavola rotonda ha fatto il punto sulle lezioni apprese nel campo del manufacturing durante la corsa a salvare il neonato statunitense con un trattamento di editing su misura

Lo sforzo congiunto che la scorsa primavera ha salvato il piccolo KJ Muldoon ha meritato una copertura stampa ampia e dai toni entusiasti. Ma c’è una parte della storia che i media hanno trascurato, quella che segue l’invenzione del trattamento e precede la sua somministrazione. Dopo aver capito come correggere un difetto genetico (editing) e aver trovato il vettore giusto per raggiungere le cellule bersaglio (delivery), bisogna produrre gli ingredienti in tempi rapidi, con costi sostenibili e nel rispetto degli standard clinici. La celebre battuta di Inder Verma andrebbe aggiornata, non basta più dire che “ci sono tre problemi nella terapia genica: delivery, delivery e delivery”. Esiste almeno una quarta sfida: il manufacturing.

gaslini, cell factory

La struttura ad elevata specializzazione produrrà farmaci e terapie cellulari destinate a pazienti trapiantati o affetti da patologie complesse 

Sono in crescita su tutto il territorio nazionale le realtà ospedaliere e di ricerca presso cui nascono nuove Cell Factory, centri altamente specializzati nella produzione delle terapie avanzate. La fase produttiva continua, infatti, a rappresentare il tallone d’Achille delle ATMP, vista la complessità e soppesati i costi dei processi di sviluppo di questi trattamenti destinati a malattie rare o complesse che non rispondono alle cure convenzionali. Nella prospettiva di disporre di un ventaglio allargato di future potenziali terapie cellulari svariati centri stanno aprendo la propria “officina di produzione”. Uno tra gli ultimi, in ordine di tempo, è stato l’Istituto Giannina Gaslini di Genova, primo e unico IRCCS ligure ad essersi dotato di una propria Cell Factory.

manifattura, terapie avanzate, Cytiva

Le malattie hanno costi diretti, indiretti e anche nascosti: l’equazione per stimare il valore - e misurare il vantaggio - delle ATMP deve tener conto di tutti 

Da lungo tempo si discute dei vantaggi delle auto elettriche, ormai solidamente presenti sul mercato, e forse il vostro vicino di casa ne ha acquistata una oppure avete notato il cavo di alimentazione al parcheggio del supermercato. Il punto è che, in considerazione del peso delle attività antropiche sul cambiamento climatico, dell’inquinamento e dei costi del petrolio, si comincia a intuire quale sia il valore delle auto elettriche. E per le terapie avanzate? Ne esistono di tipologie diverse, possono cambiare la traiettoria di cura di una patologia orfana di trattamento o costituirsi come un’alternativa terapeutica indispensabile in caso di recidive tumorali. Richiedono un complicato e dispendioso processo di produzione ma potrebbero azzerare i costi diretti, che per una malattia cronica sono pesanti. Sull’impatto di tali rivoluzionari trattamenti ci siamo confrontati con Federica Maria Magrelli, GM Cell Therapy Workflow Development Leader presso Cytiva.

Cytiva, manifattura

Roberto Ciboldi (Cytiva): “La partnership tra realtà pubbliche e private è vitale per l’espansione delle infrastrutture e si deve accompagnare alla semplificazione normativa” 

Uno degli archetipi della letteratura passata (e presente) è quello dei naufraghi approdati su un’isola deserta, dove devono organizzare una comunità e provvedere al proprio sostentamento: nel nuovo ambiente devono ricreare il microcosmo di relazioni e rapporti che, in una società allargata, consentono la convivenza civile e la sopravvivenza. Un simile modello si applica alle terapie avanzate in cui la nascita di un ecosistema allargato, composto da esperti della ricerca, del settore d’azienda e di produzione, delle autorità regolatorie e del mondo dei pazienti serve a traghettare sul mercato trattamenti altamente innovativi e di estremo valore. Tra quanti più credono in questo approccio “pluridisciplinare” c’è Roberto Ciboldi, Senior Workflow Development Leader presso il settore Viral Vector, Genomic Medicine di Cytiva.

manifattura, terapie avanzate, Cytiva

Claudia Gagliardini (Cytiva): “Attraversiamo una fase in cui piccoli cambiamenti possono tradursi in enormi benefici, perciò bisogna saper costruire e coltivare un dialogo reciproco”

Nell’ultimo decennio il panorama delle terapie avanzate è stato arricchito dall’ingresso sul mercato di nuovi trattamenti, diventati finalmente disponibili per pazienti in attesa da lungo tempo. Ciò non ha solo trasformato la mappa delle aziende produttrici ma ha anche rivoluzionato il lavoro delle autorità regolatorie, che si sono dovute progressivamente adattare a logiche produttive del tutto differenti da quelle degli altri farmaci, in un’ottica di armonizzazione che - stando all’esito di eventi come il Cell and Gene Therapy Forum promosso dalla Food and Drug Adiminisration (FDA) alcuni giorni fa - sta dando risultati apprezzabili. La valutazione dei processi produttivi delle terapie avanzate richiede pertanto un processo osmotico tra ricercatori, produttori ed enti regolatori. Lo ribadisce con enfasi anche Claudia Gagliardini, biologa molecolare, alla guida dell’area commerciale della Terapia Genica di Cytiva.

Con il contributo incondizionato di

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