Supportando l’autorità regolatoria competente italiana, l’Istituto Superiore di Sanità svolge numerose mansioni integrate a livello europeo nel contesto delle terapie avanzate
Da oltre cinquant’anni l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) è un riferimento nazionale insostituibile, nonché il primo centro di ricerca e consulenza tecnico-scientifica in materia di sanità pubblica. Dal 1973, infatti, svolge in Italia un ruolo pionieristico nel garantire che i farmaci siano sottoposti a rigorose valutazioni prima di essere somministrati all’uomo, ponendo le basi per un sistema strutturato di valutazione della documentazione presentata a supporto dell’ammissibilità di uno studio clinico di Fase I, segnando la transizione dalla ricerca preclinica agli studi sull’uomo. Oggi più che mai la voce “farmaci” comprende anche le terapie avanzate, l’ISS supporta il rispetto dei requisiti di qualità da parte dei proponenti delle terapie avanzate e circa le modalità in cui assolve a tale ruolo abbiamo discusso con Adriano Leuzzi, ATMPs Regulatory Assessor presso il Centro Nazionale Ricerca e Valutazione Pre-clinica e Clinica dei Farmaci dell’Istituto Superiore di Sanità.
“L’ISS svolge attività trasversali, che trovano attuazione a più livelli e hanno nella tutela della salute pubblica un comune denominatore”, afferma il dott. Leuzzi. “Per quel che riguarda più specificamente le Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), i processi seguiti hanno inizio col supporto alla ricerca di base e traslazionale, cioè quella finalizzata a introdurre nella pratica clinica un nuovo farmaco o un nuovo dispositivo di cura”. Stando al più recente report diffuso dall’American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) sulle ATMP sono 33 le terapie geniche finora approvate nel mondo (alcune delle quali negli ultimi anni sono però state ritirate dal mercato), mentre ammonta a 35 il numero di terapie basate su RNA e a 72 quello delle terapie cellulari. E tutto questo solo negli ultimi vent’anni - anche se la gran parte delle nuove approvazioni è concentrata nell’ultimo quinquennio. Inevitabilmente, questi numeri impongono di considerare con attenzione l’impatto delle terapie avanzate, che sono prodotti in grado di agire sulle basi genetiche della malattia e non sui sintomi. La terapia genica, ad esempio, prevede di utilizzare o modificare alcuni tratti del DNA per intervenire sulla funzione di un gene difettoso. La qualità dei processi di produzione di queste straordinarie forme di trattamento non può scivolare in secondo piano.
“Oggetto di studio e indagine scientifica sono in primo luogo i percorsi patologici e molecolari che portano allo sviluppo delle malattie in maniera tale da poter sviluppare piattaforme tecnologiche per veicolare dentro le cellule gli agenti terapeutici”, riprende Leuzzi. “Presso l’ISS da oltre vent’anni opera la Commissione per l’Ammissibilità alla Sperimentazione Clinica di Fase I, che si esprime su aspetti di qualità, preclinica, clinica e non solo. Ciò allo scopo di valutare la richiesta di ammissibilità alle sperimentazioni di Fase I da parte dei proponenti: si tratta di un’interfaccia dal valore critico nel passaggio dalla preclinica alle fasi cliniche”. Per quanto tale attività faccia infatti riferimento all’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), autorità competente in Italia, l’ISS ha il compito di rilasciare pareri tecnico-scientifici attraverso la suddetta Commissione, nominata con Decreto Ministeriale e con mandato triennale, e che si avvale del contributo di esperti dell’Istituto di consolidata esperienza nella valutazione dei farmaci, designati dal Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità, e del supporto di due Segreterie. “È un ingranaggio operativo enorme e al contempo complesso, coadiuvato da due segreterie, una amministrativa, per l’espletamento delle pratiche burocratiche, e l’altra tecnico-scientifica che rappresenta l’interfaccia di dialogo tra ISS e AIFA per gli aspetti di discussione regolatori”, precisa Leuzzi, portando in rilievo un concetto cardine: il rapporto di collaborazione tra l’ISS e l’AIFA nel percorso di sviluppo delle terapie avanzate. “Inoltre l’Istituto fornisce il suo contributo sia all’interno della Commissione Scientifica-Economica (CSE) di AIFA, che riunisce le funzioni e le competenze attribuite in precedenza alla Commissione Tecnico-Scientifica e al Comitato Prezzi e Rimborso, sia nel Comitato Etico Nazionale per le Sperimentazioni Cliniche per gli ATMP (CEN ATMP), quest’ultimo istituito nel 2022 con decreto del Ministro della Salute” prosegue.
Oltre a questi compiti, esperti altamente qualificati dell’Istituto contribuiscono in modo fondamentale all’attività ispettiva, in capo al Ministero della Salute, per la certificazione in Good Laboratory Practices (GLP) dei Centri di Saggio italiani, fra cui spiccano per importanza a livello internazionale quelli che svolgono anche studi di non-clinica di sicurezza con ATMP, e supportano gli Ispettori dell’AIFA nei sopralluoghi tecnici per la valutazione della conformità alle GMP (Good Manufacturing Practice) delle officine farmaceutiche che producono prodotti per terapia genica.
“L’esperienza che l’ISS mette a disposizione degli organi regolatori non si limita a quelli di rilievo nazionale ma si allarga a quelli internazionali, come l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)”, puntualizza Leuzzi. “ISS contribuisce alla valutazione delle ATMP avendo esperti con competenze trasversali dalla produzione farmaceutica alla sicurezza ed efficacia dei medicinali utili per la valutazione richiesta dei dossier nell’ambito delle procedure di registrazione centralizzate dell’EMA. L’ISS è il Laboratorio ufficiale per il controllo dei medicinali (Official Medicines Control Laboratory, OMCL) per l’Italia e fa parte della rete degli OMCL (General OMCL Network, GEON), coordinata dallo European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), con sede a Strasburgo, e operatività posta nell’ambito dell’area del Consiglio d’Europa. In tale ambito e relativamente alla terapia genica, l’ISS è parte attiva dell’OMCL Gene Therapy Working Group, uno specifico gruppo della rete degli OMCL nato allo scopo di identificare ed armonizzare, in tutta l’Unione Europea, i metodi di controllo e i materiali di riferimento da utilizzare per il controllo dei prodotti per la terapia genica e per preparare gli OMCL nella sorveglianza della qualità dei prodotti di terapia genica".
Con oltre 4 mila trattamenti attualmente in fase di sviluppo - la metà delle quali sono terapie geniche - in tutto il mondo, occorre creare una stretta sinergia tra gli sviluppatori e gli enti regolatori. “L’EMA concede alle realtà accademiche e delle piccole e medie imprese una serie di strumenti con cui sostenere gli sviluppatori”, chiarisce l’esperto romano. “Tra i vari strumenti a disposizione c’è il PRIME, (PRIority MEdicines scheme), un programma di supporto scientifico e normativo rivolto agli sviluppatori al fine di ottimizzare la produzione di dati affidabili e consentirne la valutazione accelerata di farmaci in aree terapeutiche con maggiori bisogni di salute insoddisfatti. Dal canto suo, la Commissione di Fase I presso l’Istituto è coinvolta, dovendosi esprimere con parere vincolante, nel processo autorizzativo in capo ad AIFA, per l’impiego di un prodotto di terapia avanzata che sia preparato su base individuale, in casi di urgenza o di emergenza e pericolo di vita, qualora non siano disponibili alternative terapeutiche autorizzate (Decreto Ministeriale 26/01/2015)”.
Tutto ciò serve a far capire come l’ISS svolga un lavoro in congiunzione con l’autorità competente per dare il massimo supporto tecnico e scientifico possibile ai produttori e agli sviluppatori. Rispetto allo scorso anno sono aumentati i trial di Fase I e II dedicati alle terapie geniche, ma è cresciuto soprattutto il numero di terapie geniche nelle fasi di pre-registrazione, perciò la priorità oggi è di avviare al più presto le fasi di dialogo, anticipando le criticità e apportando migliorie ai processi di sviluppo e ai programmi di accesso ai trial clinici. La collaborazione tra ISS e AIFA procede in questa direzione, non solo per garantire la qualità e l’efficacia delle nuove terapie ma soprattutto per preservare la sicurezza del paziente (con particolare riferimento alle sperimentazioni di Fase I). “Negli ultimi anni il balzo tecnologico delle ATMP è stato evidente, con sistemi di controllo e rilascio dei farmaci sempre più sofisticati”, afferma Leuzzi. “Questo cambiamento coincide con l’introduzione dei nuovi standard di valutazione. La qualità preclinica e del protocollo clinico rappresentano il principale obiettivo dell’ISS che recepisce la documentazione e rilascia i pareri tecnici necessari per il via libera formale ai farmaci”.
L’ISS gioca dunque un ruolo centrale nelle fasi di sviluppo e manifattura condividendo le competenze dei propri esperti con gli sviluppatori per promuovere una prospettiva di lavoro al più possibile coesa, sostenendo una visione più applicativa e traslazionale delle ricerche. “Questa filosofia si applica non solo ai ricercatori, ai produttori e agli sviluppatori ma anche alle aziende e al comparto regolatorio”, afferma Leuzzi, riprendendo lo scopo del progetto retreAT di Osservatorio Terapie Avanzate. “L’obiettivo finale è raggiungere il mercato”. La gran parte delle ATMP è destinata, infatti, a pazienti con patologie rare e oncologiche che non rispondono a più linee di trattamento, perciò serve un approccio combinato tra tutti i protagonisti del percorso di sviluppo, a partire dalla produzione.
“Nel caso delle terapie avanzate vale l’equazione Process is the Product”, conclude Leuzzi. “L’EMA dà attuazione ad approcci normativi finalizzati a mettere al centro gli attributi di qualità e costruire intorno a questi un processo di produzione che rispetti i parametri di sicurezza ed efficacia. Negli ultimi anni si è osservato un avvicinamento dell’industria alle realtà accademiche che sviluppano un progetto in ambito tecnologico: si deve perciò generare un rapporto bidirezionale per cui l’azienda ha interesse a prendere una tecnologia che, per quanto embrionale, può diventare un farmaco promettente, con alla base una ricerca che può cementare i requisiti scientifici. Dall’altro lato le università e gli istituti scientifici cominciano ad affacciarsi a territori prima sconosciuti, come quelli regolatori. Ecco che gli sviluppatori hanno tutto l’interesse a recepire le linee guida e le normative della farmacopea per iniziare da subito lo sviluppo di un farmaco con processo di manifattura già ottimizzato”. Mettere a punto fin dalle fasi precliniche un sistema manifatturiero allineato agli standard di qualità internazionali obbligatori per la produzione dei lotti clinici agevola il processo di trasferimento tecnologico necessario per portare le ATMP sperimentali in Fase II e III e disporre di un’impalcatura produttiva solida e riproducibile.
È uno sforzo plurilaterale che trova concretizzazione in un concetto di Rete in cui l’Istituto Superiore di Sanità partecipa attivamente e che permette di avvicinare progressivamente ricercatori, sviluppatori e regolatori, i vertici di un triangolo immaginario al centro del quale c’è la salute del paziente.
