Michela Gabaldo (Verona): “Con le autorità regolatorie serve un dialogo sapiente e costante fin dalle prime fasi di sviluppo di una terapia avanzata”
“Buongiorno sono il signor Wolf. Risolvo problemi”. Con questa celeberrima frase il personaggio interpretato da Harvey Keitel fece il suo ingresso in Pulp Fiction di Quentin Tarantino e da allora divenne la perfetta rappresentazione dell’uomo pratico, attento a sovrintendere ogni fase di un’operazione, una sorta di project manager. Nel settore delle terapie avanzate i Mr. Wolf sono essenziali ma, contrariamente a quanto visto nel film, non sono entità singole bensì realtà aziendali, degli “incubatori” pronti ad anticipare i problemi prima ancora di risolverli. Infatti, affinché una terapia avanzata veda la luce servono competenza, lungimiranza e disponibilità al confronto, come spiega Michela Gabaldo, Vice President, ATMP Global Regulator Affairs di Evotec, l’azienda che sta supportando l’iter di sviluppo e produzione di una nuova terapia genica a base cellulare (ex vivo) per il cancro al pancreas.
“Da sempre l’obiettivo di Evotec è assistere quanti stanno progettando prodotti su base cellulare, sia che si tratti di terapie geniche o cellulari, a partire dai primissimi stadi di sviluppo per poi continuare oltre il superamento della fase di proof-of-concept e approdare agli stadi di valutazione clinica”, precisa Gabaldo, Direttore Scientifico del progetto SNIPER (di cui avevamo parlato qui) scaturito da un’idea del professor Massimo Dominici dell’Università di Modena e Reggio Emilia. Gli obiettivi e le finalità di Evotec sono chiari e si riassumono nell’opportunità di incentivare e sostenere le realtà impegnate nella ricerca scientifica verso la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci e terapie attraverso cui migliorare la qualità e l’aspettativa di vita di molti malati in Italia e nel mondo. In particolare, il termine “sostenere” si raccorda alla possibilità che i suddetti farmaci raggiungano i pazienti e non rimangano un progetto vincente sulla carta ma irrealizzabile concretamente. “Questo modello si sta dimostrando valido anche per lo studio clinico SNIPER, lanciato alcuni anni fa grazie al supporto della nostra realtà alla start-up Rigenerand, fondata dal prof. Dominici”, riprende Gabaldo. “È stato così possibile dare avvio alla conduzione di uno studio di tossicologia secondo le norme GLP (Good Laboratory Practices) che ha integrato le informazioni generate in vitro nel laboratorio del prof. Dominici per creare così un robusto pacchetto di dati grazie a cui è stata ottenuta l’approvazione all’avvio dello studio clinico”.
Un’avventura tutt’altro che semplice considerato che la malattia di base - l’adenocarcinoma del pancreas - è una delle più difficili da trattare e per cui la ricerca ha compiuto solo modesti passi avanti dall’inizio del secolo. “Successivamente, Evotec ha stabilito una partnership con la start-up EIR Biotherapies - e con il CEO Giorgio Mari - che, grazie alle solide competenze di Evotec nel campo della produzione di ATMP e nella condizione degli studi clinici (Evotec è una CRO certificata AIFA), ha saputo interpretare la norma e transitare lo studio al nuovo quadro regolatorio europeo per la conduzione degli studi clinici nei tempi previsti senza impattare sulla conduzione dello studio stesso”, racconta Gabaldo. “In linea generale possiamo fornire assistenza nelle fasi traslazionali attraverso l’attivazione di studi first-in-human e di Fase I/II con tutte le tipologie di farmaci fra cui anche quelli di terapia genica a base cellulare, come RR001 protagonista del trial SNIPER”.
Per fare tutto ciò serve una struttura di base robusta, con competenze multidisciplinari sullo sviluppo di farmaci sia tradizionali sia di terapia avanzata. Si intuisce come l’impegno di chi opera al fianco dei ricercatori parta da lontano, dal momento della scoperta, e prosegua lungo un percorso a tratti nuovo e da costruire, passo dopo passo, fino alle fasi di produzione a che - specie per le terapie avanzate - rappresentano un nodo ad altissima complessità. “Con l’acquisizione di Rigenerand, Evotec ha arricchito ed ampliato le proprie capacità produttive realizzando un’officina certificata per la produzione di terapie cellulari e terapie geniche a base cellulare, autorizzata in particolare per la produzione di RR001”, spiega Gabaldo. “È una delle poche officine farmaceutiche per terapia avanzata di tipo industriale autorizzate da AIFA e presenti in Italia”.
Questo ha permesso di fornire un supporto a trecentosessanta gradi al progetto del professor Dominici, a cominciare dalla raccolta di dati fino alla produzione del materiale per la conduzione di uno studio di tossicologia e, infine, fornendo l’assistenza regolatoria necessaria nel difficile momento di transizione verso il nuovo regolamento europeo. Con un’immagine semplice ma rappresentativa possiamo immaginare Evotec come una realtà composta da tanti Mr. Wolf che operano nei settori della farmacometrica, del data management, della farmacovigilanza, dell’analisi dei dati e del quality assurance. Ognuno di loro ha sviluppato competenze specifiche nella gestione degli studi clinici su farmaci tradizionali ma, in anni più recenti, ha allargato i propri orizzonti accettando la sfida delle terapie avanzate e imparando a gestire un livello di complessità indispensabile per operare con questa nuova tipologia di farmaci. “Ci confrontiamo con diversi format legislativi e dobbiamo conoscere a menadito le normative - come quella sui trapianti presto implementata nel nuovo regolamento europeo - in modo da poter ricevere e maneggiare il materiale biologico e, in un contesto clinico, coordinare i lavori in ospedale e adempiere a tutte le richieste”. In questo quadro la multidisciplinarietà non è solo una filosofia ma un requisito chiave. “Tutto ha inizio e termina con il paziente”, afferma Gabaldo. “La catena di responsabilità è perno centrale per fare in modo che ogni passaggio risponda alle normative e che il prodotto finale torni al paziente nelle massime condizioni di sicurezza. L’adesione alle buone norme di buona pratica clinica (GCP) e di fabbricazione (GMP) è imprescindibile.”.
La storia di RR001 è esemplare perché dimostra in maniera nitida come una ricerca di spessore e di contenuto, potenzialmente in grado di trasformarsi in una terapia risolutiva, abbia bisogno di trovare le condizioni giuste per non rimanere congelata allo stadio di articolo scientifico e tramutarsi in realtà. “Noi facciamo da incubatore a progetti come questo”, puntualizza Gabaldo. “Abbiamo le competenze per capire in quali aree fornire il miglior supporto affinché una terapia avanzata proceda nel suo percorso, nonostante i profondi cambi di normativa in corso”. Per fare ciò servono capacità e competenze per anticipare i cambiamenti ed evitare gli sprechi, sia di tempo che di risorse, che una start-up o una azienda medio-piccola non possono concedersi. Ma le terapie avanzate stanno insegnando al mondo che non esiste una soluzione unica per un determinato problema (il dogma di “una sola cura per ogni cancro” è stato abbondantemente superato), bensì vi sono soluzioni differenti, individualizzate, ritagliate sulle caratteristiche del singolo fruitore finale. L’università è e rimane il “cervello” dove nascono questi progetti che poi hanno bisogno delle condizioni ideali per essere sviluppati.
“La sinergia con l’industria non è solo inevitabile ma necessaria”, conclude Gabaldo. “Serve una buona dose di complementarietà perché la fase manifatturiera di una terapia avanzata prevede regole del tutto diverse dal passato. Non basta produrre i dati e trasmetterli al settore regolatorio, occorre costruire con quest’ultimo un rapporto bidirezionale. Il settore regolatorio è un interlocutore prezioso, fin dalle prime fasi di sviluppo. Ad ogni snodo, di fronte ad ogni problematica, bisogna avviare un confronto costruttivo perché la revisione regolatoria nasce dalla volontà di tutelare la salute del paziente, evitando di esporlo a rischi inutili. Questa logica va compresa e sfruttata al meglio per portare una terapia avanzata in commercio”. Si tratta di saper rispondere agli interrogativi e risolvere i problemi di volta in volta, come farebbe Mr. Wolf, facendo sì che l’ingranaggio continui a girare.
