L’agenzia regolatoria statunitense ha presentato la sua nuova visione ispirata al caso Baby KJ: i trattamenti personalizzati per i singoli malati potranno ricevere un’autorizzazione collettiva
L’annuncio è arrivato il 12 novembre sulle pagine del New England Journal of Medicine con un titolo apparentemente cauto: “Il nuovo plausibile percorso dell’FDA”. Il testo dell’articolo firmato da due figure ai vertici della Food and Drug Administration, però, dimostra capacità di visione e spirito di leadership. Per una volta conviene partire dal finale, che suona come una forte dichiarazione di intenti: “A quasi 30 anni dal sequenziamento del genoma umano, le terapie personalizzate sono ormai una realtà. L’FDA collaborerà e fornirà assistenza per introdurre queste terapie sul mercato, e le nostre strategie normative si evolveranno per stare al passo con i progressi scientifici”.
Il caso del neonato KJ, trattato con una terapia di base-editing costruita su misura per lui, non è diventato soltanto un esempio per la (rapida) ricerca e la produzione (ultraveloce) di opzioni terapeutiche per correggere le mutazioni specifiche dei singoli pazienti rari. Si è affermato anche come modello su cui ridefinire le future piattaforme regolatorie per la sperimentazione (di piattaforme scientifiche e regolatorie per lo sviluppo di terapie geniche Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui) e poi, eventualmente, l’approvazione commerciale di trattamenti avanzati che non si prestano al percorso classico. Nei sei mesi trascorsi da quell’exploit, l’FDA ha interagito strettamente con il gruppo che ha lavorato per salvare Baby KJ e con altri ricercatori interessati a far sì che quell’esperienza non restasse un’eccezione ma ambisse a divenire la regola. Per riuscirci, il “plausibile percorso” doveva muoversi tra Scilla e Cariddi: tra l’impossibilità di ripetere per ogni singolo paziente uno sforzo collettivo estremamente oneroso ricominciando ogni volta da capo e l’irrealizzabilità di sperimentazioni classiche, per definizione inadatte a pazienti rari portatori di mutazioni spesso uniche e con una finestra temporale ridottissima per intervenire. Una via stretta e intrinsecamente flessibile che l’FDA si dice pronta a percorrere, incrociando i dati ricavati da protocolli simili, tagliando le pratiche ridondanti, riducendo i test sugli animali e utilizzando la storia pregressa del singolo paziente come controllo, purché siano soddisfatte una serie di condizioni. Conoscenza precisa della biologia e dell’evoluzione della malattia, bersaglio molecolare definito, misurabilità dell’intervento terapeutico e beneficio clinico osservabile.
Tradizionalmente il trattamento di singoli pazienti in regime compassionevole non prevede che i dati raccolti possano essere utilizzati a fini di autorizzazione commerciale. Tuttavia, se a cambiare da un paziente all’altro è solo un modulo della piattaforma tecnologica utilizzata (ad esempio perché le nanoparticelle e l’editor sono gli stessi mentre cambia soltanto la breve sequenza dell’RNA guida) il primo caso può fornire informazioni utili a valutare i successivi. Ed ecco la novità più grande: “Una volta che un produttore avrà dimostrato il successo in più pazienti consecutivi, trattati con terapie su misura differenti, l’FDA potrà procedere verso il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio del prodotto. I produttori potranno quindi sfruttare i dati di piattaforma generati da questi prodotti personalizzati per ottenere l’approvazione regolatoria di prodotti simili in ulteriori condizioni”. Questo meccanismo nasce pensando alle malattie rare e alle terapie avanzate, ma l’agenzia non esclude che in futuro possa estendersi alle malattie comuni prive di opzioni terapeutiche soddisfacenti e ad altre categorie di farmaci.
I due firmatari dell’articolo sul NEJM sono pronti a replicare alle prevedibili obiezioni. “I critici potrebbero sostenere che non serva un percorso alternativo e che i processi attuali siano già sufficienti a gestire terapie su misura e altamente innovative”, scrivono i due dirigenti dell’FDA Vinay Prasad e Martin A. Makary. “Sfortunatamente, l’FDA ha ascoltato pazienti, genitori, ricercatori, clinici e sviluppatori che descrivono regolamentazioni eccessive, con effetti dubbi per la protezione dei pazienti e di ostacolo per l’innovazione. Condividiamo questo punto di vista”. L’agenzia statunitense ovviamente rimane aperta a critiche e suggerimenti, ma “nel frattempo per pazienti e famiglie non c’è tempo da perdere”.
Tra i primi ad applaudire c’è stato David Liu, il pioniere del base-editing vincitore del Breaktrough Prize che sui suoi canali social ha scritto: “È estremamente importante che l’FDA riconosca l’urgente necessità di far evolvere le strategie regolatorie per tenere il passo con i progressi scientifici, snellendo il percorso che porta la scienza ai pazienti in modo sicuro”. E ancora: “Spero che queste nuove politiche forniscano le basi affinché, un giorno, alcune forme di ‘chirurgia genetica’ possano diventare tanto di routine quanto gli interventi chirurgici salvavita convenzionali, in cui il processo è talmente solido e standardizzato da poter essere rapidamente adattato a ciascun paziente senza richiedere un iter regolatorio separato e pluriennale per ogni singolo intervento”. Lo stesso parallelismo era stato proposto dalla pediatra di KJ Rebecca Ahrens-Nicklas durante una videointervista a Endpoints: “Penso che, alla fine, passare a un modello di ‘chirurgia genetica’ potrebbe permetterci di garantire l’accesso a un numero più ampio di pazienti. Pensateci, sarebbe simile a quello che fanno un cardiologo interventista o un radiologo interventista: adattano ciò che fanno al paziente che hanno davanti, utilizzando degli strumenti. In questo caso i nostri strumenti sono quelli dell’editing genetico”.
Che si preparasse una svolta regolatoria lo si era intuito già il 31 ottobre, quando l’American Journal of Human Genetics ha pubblicato un articolo firmato dai due medici che hanno sviluppato il trattamento per Baby KJ e poi glielo hanno somministrato al Children's Hospital of Philadelphia. La specialista di malattie metaboliche Rebecca Ahrens-Nicklas e il genetista Kiran Musunuru descrivevano le consultazioni avviate con la Food and Drug Administration per cercare di semplificare le regole, con l’obiettivo di passare dai trattamenti su misura per un singolo paziente (“N di uno”) a soluzioni personalizzate ma applicabili a più individui (“N di molti”). Le interazioni erano state costruttive, tanto che nel corso del 2026 il gruppo di Philadelphia prevede di avviare un trial “a ombrello” per la fenilchetonuria – malattia che può derivare da diverse mutazioni dello stesso gene (PAH) – e un trial per le malattie del ciclo dell’urea a esordio infantile, legate a varianti in sette geni distinti (nel caso di KJ era coinvolto il gene CPS1).
Normalmente le trattative fra gli scienziati impegnati nello sviluppo di terapie innovative e le autorità regolatorie restano riservate. In questo caso, invece, chiunque può consultare i carteggi che si sono protratti per mesi alla ricerca di un equilibrio fra la tutela dei partecipanti e la necessità di non ostacolare la ricerca di una cura. Il libero accesso a questi materiali aiuterà gli altri gruppi interessati ad avviare trial clinici simili, a cominciare dal nuovo Centro pediatrico per le cure CRISPR. Il suo direttore Fyodor Urnov ha già dichiarato a Nature di essere pronto a cavalcare l’onda sollevata dai medici-ricercatori di Philadelphia.
