Editing genetico

Editing genetico: che cos'è e a cosa serve? Sarà la terapia del futuro?

L’editing genetico è una tecnologia altamente innovativa che funziona come un “correttore di bozze” del DNA: interviene in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Molti considerano l’editing genetico come la terapia genica del futuro, visto che permetterebbe di correggere un gene difettoso direttamente là dove si trova senza doverne fornire una copia sana dall’esterno.

Una tecnica da Nobel: CRISPR

La vera rivoluzione in questo campo è arrivata nel 2012 con la scoperta del sistema Crispr-Cas9, che ha messo in secondo piano i sistemi di editing denominati nucleasi a dita zinco (zinc-finger nucleases), meganucleasi e TALEN che erano stati utilizzati fino ad allora dai ricercatori di tutto il mondo. CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, espressione traducibile in italiano con brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) ha dimostrato, fin da subito, una potenzialità e una versatilità fino a poco prima inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire anche per un singolo errore, e ovunque nel genoma. Inoltre, questa tecnica è facile da utilizzare, veloce ed economica, tutti fattori che contribuiscono ad ampliarne le potenzialità in ambito terapeutico. Una rivoluzione che ha premiato le sue scopritrici e autrici dell'ormai famoso studio pubblicato su Science nel 2012 - Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) - a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico” basato su CRISPR.

CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas ("CRISPR associated", da cui deriva "Crispr-Cas9") che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.

Questo sistema è stato originariamente scoperto nei batteri, nei quali agisce come arma di difesa contro i virus - un po' come il sistema immunitario umano - e funziona in maniera molto semplice ma con grande efficienza. Il sistema CRISPR si basa sulla combinazione di due elementi: un enzima Cas e un RNA guida che si appaia al DNA del virus per indicare a Cas il punto in cui tagliare. Come nel caso della terapia genica, anche la strategia di editing basata su CRISPR può essere somministrata in vivo (direttamente nell'organismo) o ex vivo (all'esterno, su cellule vive prelevate dell'organismo).

Ad oggi la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, in particolar modo quelle rare (come la distrofia muscolare di Duchenne, la beta-talassemia e la fibrosi cistica), ai tumori, passando per le malattie neurologiche (Alzheimer e Parkinson), fino alle malattie infettive (HIV). L’utilizzo di CRISPR è inoltre in studio nel campo degli xenotrapianti, in particolare degli organi suini, per la terapia di malattie umane.

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crispr, pku

La Nobel Jennifer Doudna e il pioniere Fyodor Urnov hanno fondato una company che si cimenterà con l’editing anche nelle malattie rare, a cominciare dalla fenilchetonuria

Il problema è noto: tante patologie sono teoricamente trattabili correggendo i difetti genetici responsabili con l’aiuto degli strumenti CRISPR, ma farlo rischia di essere difficile e persino impossibile per ragioni di rigidità regolatoria e insostenibilità economica. Il caso del primo neonato trattato con una terapia di editing sviluppata su misura a tempo di record (il piccolo KJ Muldoon) ha rappresentato una splendida dimostrazione di principio. Ma ha lasciato tanti genitori di bambini con malattie rare a chiedersi: quando arriverà il nostro turno? Mentre tra gli specialisti serpeggia da tempo la domanda: gli investitori torneranno a considerare l’editing come un approccio profittevole su cui ha senso investire?

Comprendere come funzionano le vie di riparo del DNA nei neuroni, diversi dalle cellule in divisione, può aiutare lo sviluppo di terapie geniche per le malattie neurologiche

Le tecniche di editing genetico, come Crispr-Cas9, permettono di modificare in modo mirato il DNA introducendo un taglio in un punto preciso e favorendo la sostituzione di sequenze specifiche. Non è però il taglio in sé, ma il modo in cui la cellula ripara quella rottura, a determinare il successo dell’intervento. Nei neuroni – cellule che non si dividono e devono mantenere l’integrità del loro genoma per tutta la vita – questi meccanismi seguono regole diverse, ancora poco comprese. Uno studio pubblicato su Nature Communications da un team dei Gladstone Institutes, dell’Innovative Genomics Institute e dell’Università della California mostra che i neuroni rispondono a CRISPR in modo profondamente diverso rispetto alle cellule in divisione, con implicazioni dirette per lo sviluppo di terapie geniche contro le malattie neurologiche.

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L’RNA guida che usa il famoso sistema di editing genetico non supera la barriera mitocondriale, ma si sta cercando una soluzione per poter modificare anche il DNA contenuto negli organelli 

Per chi lavora nel mondo delle biotecnologie – mediche e non solo - CRISPR fa parte della quotidianità. E, anche se non tutti lo usano direttamente in laboratorio, l’editing genetico è ormai onnipresente nella ricerca. Ma c’è un posto in cui CRISPR ancora non riesce ad arrivare: all’interno dei mitocondri, quei minuscoli organelli deputati alla produzione di energia cellulare e gli unici ad avere un DNA proprio, diverso da quello contenuto nel nucleo della cellula. Il DNA mitocondriale (mtDNA), infatti, contiene informazioni per il corretto funzionamento della cellula, ma può contenere anche mutazioni in grado di causare malattie. Proprio per questo è un obiettivo di grande interesse per chi sta cercando un approccio efficace per queste malattie. Il traguardo non è ancora stato raggiunto e la ricerca di una terapia genica mitocondriale richiederà tempo, ma diversi gruppi di ricerca stanno facendo i primi passi in questo percorso. 

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La terapia sperimentale CTX310 ha dimostrato di poter modificare efficacemente ANGPTL3, riducendo trigliceridi e lipoproteine a bassa densità con un solo trattamento  

In un articolo pubblicato questo mese su The New England Journal of Medicine sono stati presentati i dati di uno studio clinico di Fase I che valuta CTX310, una terapia sperimentale basata su Crispr-Cas9 in vivo. Una singola infusione endovenosa della terapia a base di editing genetico ha portato a riduzioni dose-dipendenti e durature dell'ANGPTL3 circolante, con una riduzione media rispetto al basale del 73%, una riduzione media dei trigliceridi (TG) del 55% e una riduzione media delle lipoproteine a bassa densità (LDL) del 49% alla dose più elevata. Questi dati dimostrano il potenziale di CTX310 nella gestione del colesterolo (e non solo), anche se è importante sottolineare che si tratta di dati relativi alle fasi ancora iniziali della sperimentazione.  

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La terapia fagica mira a eliminare i batteri E. coli resistenti nel microbioma di pazienti oncologici, riducendo il rischio di gravi infezioni durante la neutropenia

Negli ultimi anni la ricerca ha iniziato a esplorare l’uso di CRISPR come nuova arma contro le infezioni batteriche, soprattutto quelle causate da ceppi resistenti agli antibiotici. Quest’estate, la società danese SNIPR Biome ha annunciato di aver somministrato al primo paziente in assoluto la terapia sperimentale SNIPR001: un cocktail di fagi armati con Crispr-Cas9 progettati per colpire selettivamente i batteri Escherichia coli resistenti agli antibiotici (ne avevamo parlato qui). Lo studio, attualmente in Fase Ib, rappresenta il primo test clinico di una terapia orale batteriofagica basata su CRISPR mirata al microbioma in persone affette da tumori ematologici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

CRISPR-GPT, AI, editing

Nature Biomedical Engineering ha presentato un chatbot creato appositamente per aiutare i principianti a fare i primi esperimenti e per facilitare il lavoro ai ricercatori già esperti 

Da quando è stata descritta su Science nel 2012, nel celebre paper di Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, il successo della tecnica CRISPR è stato spiegato con una serie di aggettivi: economica, precisa, facile da usare. Ma poiché tutto è relativo, vale la pena chiedersi: facile quanto e rispetto a cosa? Se confrontata con le precedenti piattaforme di editing genetico, CRISPR è molto più semplice da adoperare. Mentre prima solo pochi centri altamente specializzati potevano eseguire questi esperimenti, con CRISPR può bastare un laboratorio standard, una manualità da comune biologo e una buona dimestichezza con la bioinformatica. I novellini però hanno bisogno di una guida e anche i ricercatori esperti possono incontrare dei problemi.

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