In soli sei mesi, un team di ricercatori ha sviluppato e somministrato una terapia a base di editing genomico progettata su misura per un bambino affetto da una rara malattia metabolica
Per la prima volta nella storia della medicina, un paziente affetto da una grave malattia genetica è stato trattato con una terapia CRISPR progettata su misura per la sua specifica mutazione. Il caso - documentato in uno studio pubblicato il 15 maggio su The New England Journal of Medicine e presentato al meeting annuale dell'American Society of Gene & Cell Therapy, svoltosi in questi giorni a New Orleans - ha riguardato un neonato statunitense, il piccolo KJ Muldoon, affetto da una forma severa di deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1 (CPS1). Il trattamento è stato sviluppato e somministrato presso il Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), in collaborazione con l’Università della Pennsylvania. Si è trattato di una vera e propria “medicina di precisione” spinta al massimo grado: una terapia n-of-1, ideata per correggere ad hoc la mutazione genetica del piccolo paziente.
DEFICIT DI CARBAMIL-FOSFATO SINTETASI 1 (CPS1)
Questa malattia metabolica ereditaria è un difetto raro e grave del metabolismo del ciclo dell'urea che provoca l’accumulo di ammoniaca nel sangue. Infatti, il deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1 impedisce al fegato di smaltire correttamente l’ammoniaca, causando un rapido accumulo tossico nel sangue con conseguenti potenziali danni neurologici irreversibili. La malattia può esordire entro pochi giorni dalla nascita ed è associata a letargia, vomito, ipotermia, crisi epilettiche, coma e, nei casi più gravi, morte. Può anche insorgere più tardivamente, a tutte le età, con forme più lievi. Per neonati come KJ, che hanno la forma precoce, la prognosi è spesso drammatica: anche con trattamenti convenzionali, la qualità e l’aspettativa di vita sono gravemente compromesse.
Il deficit di CPS1 è causato dalle mutazioni nel gene CPS1, che codifica la carbamil-fosfato sintetasi 1 (CPS1), un enzima fondamentale per il corretto funzionamento del ciclo dell'urea, nella quale l'ammoniaca viene convertita in carbamil-fosfato e poi smaltita. Le mutazioni in questo gene causano un'interruzione del ciclo dell'urea; l'azoto in eccesso non viene convertito in urea e di conseguenza non viene eliminato dai reni, causando un eccesso di ammoniaca nell’organismo.
In genere, i pazienti con deficit di CPS1 in forma grave vengono trattati con un trapianto di fegato, così da sopperire al difetto con un organo funzionale. Tuttavia, per affrontare la delicata procedura, i pazienti devono essere stabili dal punto di vista clinico e abbastanza grandi. Nell’attesa, gli episodi di incremento dell'ammoniaca nel sangue possono mettere i pazienti a rischio di danni neurologici o addirittura risultare fatali. Questo è il motivo per cui i ricercatori stanno cercando una opzione terapeutica efficace e applicabile fin dai primi mesi di vita.
UN PRIMATO DI VELOCITÀ: UNA TERAPIA IN SOLI 6 MESI
Come raccontato sul comunicato diffuso dall’ospedale, i ricercatori e i medici del CHOP e della Penn hanno iniziato a collaborare nel 2023 per studiare la fattibilità di sviluppo di terapie basate sull’editing genetico personalizzate per i singoli pazienti. Dopo anni di ricerca preclinica su varianti simili che causano la malattia, Kiran Musunuru (primo nome dello studio) e tutto il gruppo di ricerca guidato da Rebecca C. Ahrens-Nicklas hanno preso di mira la variante specifica di KJ della CPS1, identificata subito dopo la sua nascita. Nel giro di sei mesi, il team ha progettato e prodotto una terapia di base editing somministrata tramite nanoparticelle lipidiche direttamente nel fegato per correggere l'enzima difettoso. In seguito alle due infusioni della terapia sperimentale (la prima dose più bassa, la seconda più alta), il piccolo ha mostrato una riduzione delle concentrazioni di ammoniaca nel sangue, una migliore tolleranza alle proteine alimentari e una stabilità clinica sostenuta nonostante le infezioni virali concomitanti, come il classico raffreddore. Finora non sono stati segnalati eventi avversi gravi, ma il monitoraggio sarà costante per tutta la vita. La biopsia epatica è stata evitata per motivi di rischio, essendo il bambino molto piccolo, pertanto non è ancora disponibile una conferma diretta dell'editing in vivo.
La terapia sperimentale a base di CRISPR è stata somministrata nell'ambito di una domanda di autorizzazione all'uso di un nuovo farmaco sperimentale (Investigational New Drug application, IND) per un solo paziente. La domanda di registrazione del farmaco è stata presentata alla Food and Drug Administration (FDA) quando il paziente aveva 6 mesi di età, che è stata approvata una settimana dopo. Nella fase preclinica la terapia è stata testata su modelli murini e su primati non umani per valutarne tossicità, sicurezza ed efficacia.
CRISPR E RNA MESSAGGERO: UN’ALLEANZA VINCENTE
La tecnologia utilizzata si basa su un’evoluzione del sistema CRISPR nota come base editing, che consente di modificare con estrema precisione una singola base del DNA — nel caso specifico, una adenina — senza tagliare la doppia elica. Questa scelta metodologica ha permesso di ridurre i rischi associati al taglio del DNA, come le rotture doppio filamento o gli effetti fuori bersaglio. L’editor di basi, codificato da un RNA messaggero, è stato racchiuso in nanoparticelle lipidiche simili a quelle usate nei vaccini a mRNA per il COVID-19, e iniettato direttamente nel fegato del neonato, dove è stato espresso transitoriamente per effettuare la correzione genetica desiderata.
La terapia, denominata kayjayguran abengcemeran (o k-abe), combina un RNA guida mirato alla mutazione specifica e un mRNA personalizzato che codifica un editor di basi adeniniche. L'editor è stato formulato e prodotto grazie alla collaborazione con Aldevron e Integrated DNA Technologies (IDT), entrambe filiali di Danaher Corporation (Fonte: CRISPR Medicine News).
La rapidità dell’intervento è altrettanto stupefacente. Dalla conferma genetica della malattia allo sviluppo e alla somministrazione della terapia sono trascorsi meno di sei mesi. Questo risultato è stato possibile grazie alla collaborazione tra enti accademici, aziende biotecnologiche e un contesto normativo che ha permesso l’accesso compassionevole in tempi record. La terapia personalizzata è stata prodotta grazie alla collaborazione tra ricercatori accademici, enti e diversi partner industriali. È un chiaro esempio di come la sinergia tra pubblico e privato possa accelerare lo sviluppo di terapie salvavita, soprattutto per pazienti pediatrici in condizioni critiche.
Purtroppo, non sempre le cose vanno bene come in questo caso. Un esempio è quello di Mila, bambina affetta da una particolare mutazione collegata alla malattia di Batten per la quale è stato creato il primo farmaco su misura, il milasen (di cui abbiamo parlato QUI). Mila è stata la prima persona al mondo a ricevere un farmaco personalizzato e autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Gli ASO, però, non sono in grado di guarire o di ripristinare le funzioni perse con la degenerazione dei sintomi e Mila è venuta a mancare a tre anni dal trattamento, come raccontato qui.
I RISULTATI CI SONO, E ORA?
Questi primi risultati, sebbene molto preliminari, indicano che la correzione genetica ha avuto un impatto funzionale concreto. Naturalmente, il follow-up a lungo termine sarà cruciale per valutare la stabilità dell’effetto terapeutico e l’assenza di effetti collaterali inattesi.
Quello che rende questo caso una pietra miliare non è solo la tecnologia impiegata, ma il paradigma che rappresenta. Finora, le terapie geniche personalizzate erano state discusse principalmente in termini teorici o limitate a casi isolati in adulti. L’intervento su KJ dimostra che è possibile — con le giuste risorse e competenze — progettare e somministrare in tempi rapidissimi terapie geniche basate su CRISPR anche per neonati in condizioni critiche, agendo su mutazioni ultra-rare.
"Vorremmo che ogni singolo paziente abbia la possibilità di ottenere gli stessi risultati che abbiamo visto in questo primo paziente, e speriamo che altri ricercatori accademici replichino questo metodo per molte malattie rare e offrano a molti pazienti una reale possibilità di vivere una vita sana", ha commentato Musunuru. "La promessa della terapia genica di cui sentiamo parlare da decenni si sta concretizzando e trasformerà radicalmente il nostro approccio alla medicina".
LE IMPLICAZIONI PER IL FUTURO DELLE MALATTIE RARE E ULTRA-RARE
Come spiegato nello studio, anche se in questo caso lo sviluppo è avvenuto in condizioni di emergenza, in linea teorica terapie simili a k-abe potrebbero essere sviluppate per altre mutazioni congenite del metabolismo epatico. Come la terapia con oligonucleotidi antisenso, già protagonista di storie simili (ne abbiamo parlato qui, qui e qui) anche l'editing correttivo si presta a una rapida personalizzazione per i singoli pazienti. Inoltre, un vantaggio delle terapie a base di nanoparticelle lipidiche è il potenziale per la risomministrazione, che è controindicato nel caso di terapie basate su vettori virali a causa dell’attivazione della risposta immunitaria nel caso di un secondo incontro con lo stesso vettore.
Questo intervento segna una nuova era per il trattamento delle malattie genetiche rare, che spesso affliggono singoli individui o piccole coorti di pazienti per cui non esistono cure. Fino a oggi, la rarità stessa della mutazione rappresentava un ostacolo insormontabile allo sviluppo di una terapia: troppo costoso, troppo lento, troppo complesso. Se sarà possibile replicare questo modello su scala più ampia, anche con sistemi automatizzati e piattaforme regolatorie ad hoc, potremmo assistere a una vera rivoluzione nella medicina personalizzata. Lo studio rappresenta una prova di concetto per l'editing genomico su misura come strategia clinica, offrendo un potenziale modello per il futuro trattamento di condizioni genetiche rare.
Resta, come sempre, da affrontare la sfida dell’equità. Se da un lato casi come quello di KJ aprono scenari di speranza, dall’altro pongono interrogativi etici e politici: chi avrà accesso a queste terapie? Saranno sostenibili per i sistemi sanitari pubblici? Come garantire pari opportunità anche ai pazienti meno visibili, privi di fondazioni, advocacy o contatti con grandi centri accademici?
