Dopo il successo del trattamento preparato su misura per un neonato parte la nuova iniziativa dell’Innovative Genomics Institute finanziata dalla Fondazione Chan Zuckerberg
Lo scorso maggio ha fatto clamore il caso di baby KJ, il bimbo affetto da un grave disturbo metabolico che ha ricevuto una terapia sviluppata soltanto per lui in soli sei mesi di tempo. Il rapido miglioramento delle sue condizioni e le sue dimissioni dall’ospedale hanno lasciato la comunità dei pazienti rari con una domanda: si è trattato di un exploit irripetibile o di un modello di intervento replicabile? La risposta giusta potrebbe essere la seconda, come testimonia la nascita del Center for Pediatric CRISPR Cures in California. Il centro, che sarà diretto da Fyodor Urnov, parte con la missione di sviluppare trattamenti di editing personalizzati per otto piccoli pazienti con difetti congeniti del metabolismo e del sistema immunitario.
Dietro questa nuova iniziativa ci sono due protagoniste d’eccezione: Jennifer Doudna, premio Nobel per l’invenzione della tecnologia CRISPR e fondatrice dell’Innovative Genomics Institute (IGI), e Priscilla Chan, cofondatrice della Chan Zuckerberg Initiative (CZI) e pediatra. A unirle è l’obiettivo di trasformare l’editing genetico da terapia sperimentale a standard di cura per malattie genetiche rare.
Il trattamento che ha salvato baby KJ (che di cognome fa Muldoon) è stato sviluppato in collaborazione con il Children’s Hospital of Philadelphia e presentato sul New England Journal of Medicine. Il suo successo, per quanto preliminare, è la dimostrazione concreta di ciò che la scienza può fare quando ci sono gli ingredienti necessari: una forte determinazione condivisa da un nucleo di persone che hanno i mezzi e le alleanze giuste per mettere tempestivamente a frutto competenze, tecnologie e infrastrutture. A meravigliare non è stata tanto la terapia in sé: un editing genetico mirato, somministrato in vivo grazie a nanoparticelle lipidiche, che ha corretto la mutazione che impediva al bimbo di metabolizzare le proteine. L’elemento più stupefacente è stata la timeline: il sequenziamento del genoma avvenuto poco dopo la nascita, poi a tamburo battente gli esperimenti effettuati in vitro e su due modelli animali, la produzione del trattamento secondo standard clinici e l’autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA), fino alla somministrazione in tre dosi. Tutto è avvenuto comprimendo i tempi al massimo, con un’efficienza che ha lasciato gli specialisti sbalorditi.
È sulla spinta di questa prestazione da record che il nuovo Centro è nato, forte di un investimento iniziale di 20 milioni di dollari da parte della CZI e ricco di un serbatoio di competenze altamente specializzate, tra l’Università della California con sede a Berkeley e quella di San Francisco (per il momento l’ospedale di Philadelphia dove è stato curato KJ non fa parte del progetto). Un altro punto di forza è la collaborazione con le aziende del gruppo Danaher, che hanno già prodotto i componenti della terapia per KJ e continueranno a essere parte integrante della catena produttiva.
Il primo passo sarà selezionare gli otto bambini con gravi patologie del metabolismo o del sistema immunitario che possano essere corrette con il “base editing”. Poi si cercherà di sfruttare al massimo il concetto di piattaforma replicabile, per adattare lo stesso approccio alle diverse mutazioni rare, mantenendo stabili il vettore e il nucleo proteico di CRISPR, e modificando solo la guida di RNA per ogni singolo paziente. Proprio questo modello modulare consente di ridurre i tempi di sviluppo e potrebbe convincere le autorità regolatorie a velocizzare anche l’iter delle autorizzazioni. Nella sfortuna KJ è stato fortunato perché la sua malattia, che riguarda il ciclo dell’urea, colpisce in primo luogo il fegato. Lo stesso organo che è la destinazione naturale delle particelle nanolipidiche usate come navette per traghettare le componenti del sistema CRISPR dentro alle cellule da editare. Il nuovo centro però non si limiterà alle malattie epatiche, ma intende cimentarsi sin dall’inizio anche con le immunodeficienze congenite. Per identificare precocemente i pazienti e intervenire rapidamente sarà fondamentale il coinvolgimento di Jennifer Puck, pioniera dello screening neonatale per l’immunodeficienza combinata severa, una patologia genetica che priva i bambini di un sistema immunitario funzionante.
La speranza non è soltanto di cambiare la traiettoria di vita dei primi pazienti presi in carica dal centro, ma anche di affrontare due sfide di interesse generale: individuare ogni stratagemma utile ad abbassare gli altissimi costi di questo tipo di terapie, senza rinunciare alla sicurezza, e innescare un processo virtuoso di condivisione delle conoscenze. In pieno spirito open science, l’IGI metterà dati e documentazione a disposizione di altri centri accademici, per facilitare la diffusione di terapie simili in contesti diversi. Un ruolo chiave sarà svolto anche dal coinvolgimento diretto delle comunità di pazienti, in particolare attraverso il network Rare As One per garantire che le priorità cliniche siano allineate con i bisogni reali delle famiglie.
Le malattie rare hanno già dimostrato in passato di poter fungere da palestra per lo sviluppo di terapie avanzate e per la ricerca su altre patologie più comuni e, anche in questo caso, Doudna e Chan confidano che i benefici potranno arrivare a un numero significativo di persone (chi vuole può ascoltarle nel podcast di Eric Topol).
Vale la pena ricordare che CRISPR è stata inventata nel 2012 e il modello avanzato per correggere le singole lettere detto base editing è arrivato nel 2016, più o meno mentre muovevano i primi passi sia l’Innovative Genomics Institute che la Chan Zuckerberg Iniziative. Il primo decennio dell’era CRISPR ha avuto come testimonial Victoria Gray, la paziente pioniera della prima terapia basata su questa tecnologia (Casgevy), ideata per l’anemia falciforme e talassemia (i primi pazienti sono stati trattati anche in Italia). Baby KJ, dal canto suo, si candida al ruolo di mascotte del secondo decennio di CRISPR. L’ondata di entusiasmo suscitata dal suo caso ha catalizzato grandi energie. Saranno sufficienti a innescare la rivoluzione organizzativa necessaria per raggiungere i pazienti affetti da malattie teoricamente trattabili ma troppo rare per suscitare l’interesse dell’industria farmaceutica?
