Un adolescente affetto da una rara malattia immunitaria (CGD) ha ricevuto il trattamento sperimentale. I risultati preliminari sono buoni ma la sperimentazione potrebbe non proseguire
Per la prima volta, la tecnica di editing genomico chiamata prime editing, uno degli strumenti più sofisticati della famiglia CRISPR, è stata utilizzata per trattare una persona. Il trattamento è stato somministrato a un adolescente affetto da una grave patologia immunitaria rara: la malattia granulomatosa cronica (CGD). Dopo un mese dalla procedura, il paziente non ha riportato effetti avversi seri e circa due terzi dei suoi neutrofili hanno recuperato la funzione di un enzima cruciale, offrendo un importante rinforzo al sistema immunitario. Il trattamento PM359 (di cui avevamo già parlato qui) è stato sviluppato da Prime Medicine, un’azienda di biotecnologie con sede a Cambridge (Massachusetts), che ha annunciato che non proseguirà oltre con lo studio se non ci sarà un investimento esterno.
IL PRIME EDITING PER LA MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
Il prime editing (di cui abbiamo parlato qui e qui) è una tecnica di editing genetico estremamente precisa e flessibile, capace non solo di correggere singole lettere del DNA, ma anche di inserire, riscrivere o cancellare intere sequenze genetiche in modo programmabile. A differenza del più noto Crispr–Cas9, che taglia la doppia elica in punti specifici, il prime editing, che si basa sulla riscrittura del segmento di DNA contenente l’errore senza ricorrere a nessun taglio, può intervenire con minore rischio di effetti indesiderati e si rivela più efficace in alcune mutazioni complesse, come quella alla base della CGD.
La malattia granulomatosa cronica è una rara immunodeficienza primitiva - causata da un malfunzionamento del complesso della NAPDH ossidasi, che è un sistema enzimatico chiave nei fagociti e ha un ruolo cruciale nel meccanismo di difesa immunitaria contro i patogeni - che lascia l’organismo in balia delle infezioni gravi e ricorrenti. Attualmente l’unica opzione è il trapianto di midollo osseo, che però presenta rischi e limiti, motivo per cui si stanno studiando delle alternative. La terapia sviluppata da Prime Medicine prevede l’estrazione delle cellule staminali ematopoietiche del paziente, la loro modifica genetica in laboratorio e la successiva reintroduzione nel corpo, dopo una fase di chemioterapia per eliminare le cellule originali. Si tratta di un processo complesso e costoso, che rende ogni trattamento personalizzato. L’obiettivo è il gene NCF1, uno dei 5 geni che sono coinvolti, e il ripristino della funzionalità del complesso della NAPDH ossidasi (come dimostrato dagli studi preclinici, di cui abbiamo parlato qui).
UN SUCCESSO RALLENTATO DA OSTACOLI ECONOMICI
Come diffuso da Prime Medicine a fine maggio, e raccontato anche su Nature, i primi risultati osservati sul ragazzo sono assolutamente positivi: il trattamento con PM359 ha portato al completo ripristino dell'attività della NADPH ossidasi nel 58% dei neutrofili al giorno 15 e nel 66% dei neutrofili al giorno 30, superando significativamente la soglia minima prevista per il beneficio clinico del 20%. Inoltre, il paziente ha avuto un rapido attecchimento del trapianto autologo dopo il condizionamento mieloablativo (già dopo due settimane) e la terapia è stata ben tollerata, non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati a PM359.
“Abbiamo creato il prime editing cinque anni e mezzo fa come tecnologia versatile e precisa per l'editing genomico, in grado in linea di principio di correggere quasi tutte le mutazioni note come causa di malattie genetiche”, ha affermato David Liu - pioniere nel campo dell’editing genetico, direttore del Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare presso il Broad Institute del MIT e Harvard, e cofondatore di Prime Medicine. “I dati odierni rappresentano una pietra miliare nella medicina, dimostrando che il prime editing nelle cellule di un paziente può correggere una mutazione patogena e modificare il decorso di una malattia che limita l'aspettativa di vita. Sono entusiasta delle implicazioni di questi risultati per la comunità dei pazienti affetti da CGD e, più in generale, per le persone che convivono con malattie genetiche”.
Nonostante queste entusiasmanti premesse, Prime Medicine ha annunciato che non continuerà autonomamente lo sviluppo clinico di PM359, cercando invece partner esterni. La scelta riflette le difficoltà economiche legate alla sostenibilità delle terapie geniche per malattie molto rare, dove i potenziali benefici scientifici si scontrano con limiti di mercato. Tematica su cui Osservatorio Terapie Avanzate pone costantemente l’attenzione (trovate l’articolo più recente qui): sostenibilità, accesso e rischio di fallimento commerciale sono i punti cardine per il futuro delle terapie avanzate, specialmente per quelle dedicate al trattamento delle malattie rare e ultra-rare
Attualmente, l’unica terapia a base di CRISPR approvata sul mercato è destinata a due emoglobinopatie (anemia falciforme e beta-talassemia) e costa circa 2 milioni di euro a somministrazione (one-shot). In Italia sono stati da poco trattati quattro giovani pazienti (ne abbiamo parlato qui) attraverso un percorso di accesso precoce, poiché l’autorizzazione alla rimborsabilità è ancora in fase di valutazione presso l’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA).
UN IMPORTANTE TRAGUARDO E L’INCERTEZZA PER IL FUTURO
Il caso del paziente trattato con prime editing rappresenta un passo avanti fondamentale verso cure più personalizzate ed efficaci. Altri approcci, come il base editing e i trattamenti somministrabili direttamente nel corpo senza rimuovere le cellule, sono già in fase di sperimentazione. Prime Medicine ha annunciato che concentrerà i suoi sforzi futuri proprio su queste strategie, mirando a patologie come la fibrosi cistica e alcune malattie epatiche.
Se confermata nei prossimi mesi, la stabilità dei risultati nel paziente trattato rappresenterà una pietra miliare per l'intera medicina genomica e per milioni di persone in attesa di terapie risolutive per malattie rare e gravi. Ora, però, bisogna però vedere se questi importanti successi clinici riusciranno a sollecitare l’attenzione di nuovi possibili partner e la messa in atto di strategie per superare gli ostacoli economici che l’azienda sta trovando sul percorso dello sviluppo clinico.
