La terapia fagica mira a eliminare i batteri E. coli resistenti nel microbioma di pazienti oncologici, riducendo il rischio di gravi infezioni durante la neutropenia
Negli ultimi anni la ricerca ha iniziato a esplorare l’uso di CRISPR come nuova arma contro le infezioni batteriche, soprattutto quelle causate da ceppi resistenti agli antibiotici. Quest’estate, la società danese SNIPR Biome ha annunciato di aver somministrato al primo paziente in assoluto la terapia sperimentale SNIPR001: un cocktail di fagi armati con Crispr-Cas9 progettati per colpire selettivamente i batteri Escherichia coli resistenti agli antibiotici (ne avevamo parlato qui). Lo studio, attualmente in Fase Ib, rappresenta il primo test clinico di una terapia orale batteriofagica basata su CRISPR mirata al microbioma in persone affette da tumori ematologici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
L’idea alla base del trattamento è tanto innovativa quanto semplice: usare i fagi, cioè i virus che attaccano i batteri, come veicoli per colpire in modo mirato Escherichia coli resistenti agli antibiotici presenti nell’intestino (di terapia fagica abbiamo già parlato qui). Questi batteri rappresentano una minaccia enorme per i pazienti con tumori ematologici sottoposti a trapianto o chemioterapia intensiva: durante la neutropenia, fase in cui il sistema immunitario è molto indebolito, anche un’infezione intestinale può trasformarsi in una setticemia potenzialmente fatale. L'Escherichia coli, infatti, causa il 25-30% dei casi di batteriemia nei pazienti affetti da tumori ematologici neutropenici e gli attuali trattamenti profilattici con antibiotici ad ampio spettro contribuiscono all'ulteriore sviluppo di resistenza e alterano il microbiota intestinale benefico.
Per affrontare questo problema, i ricercatori hanno selezionato quattro fagi naturali da una libreria fagica iniziale che ne includeva oltre 160. Li hanno quindi modificati geneticamente (CAP - CRISPR-CAS armed phages): hanno cambiato le proteine che permettono ai fagi di riconoscere i batteri e li hanno “armati” con il sistema CRISPR, così da eliminare in modo preciso ed efficace i ceppi di E. coli resistenti ai fluorochinoloni, una classe di antibiotici ampiamente utilizzata ma ormai spesso inefficace.
Nonostante i significativi progressi compiuti nella terapia dei tumori ematologici nell'ultimo decennio, le complicanze infettive e la resistenza agli antimicrobici (AMR) continuano a rappresentare una minaccia significativa per i pazienti per i quali, ad oggi, non esistono terapie approvate per la prevenzione delle infezioni del sangue. Come spiegato nel comunicato stampa diffuso da SNIPR Biome, lo studio clinico di Fase Ib ha un protocollo randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, ed è progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di SNIPR001 somministrato per via orale in 24 pazienti affetti da tumori ematologici. Il trial si basa sui dati incoraggianti di sicurezza ottenuti in uno studio di Fase Ia condotto su volontari sani.
SNIPR001 è la prima terapia fagica basata sulla tecnologia CRISPR che agisce specificamente sull'E. coli nell'intestino, per la prevenzione delle infezioni del sangue da E. coli in pazienti affetti da tumori ematologici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e colonizzati da E. coli resistente ai fluorochinoloni. Il progetto ha ottenuto un sostegno finanziario da CARB-X, consorzio internazionale che supporta lo sviluppo di nuove terapie contro la resistenza antimicrobica. Erin Duffy PhD, responsabile della ricerca e sviluppo di CARB-X, ha dichiarato: "Noi di CARB-X siamo entusiasti di vedere SNIPR Biome raggiungere questo importante traguardo clinico. La somministrazione del primo paziente in questo studio di Fase Ib segna un passo significativo nella valutazione di un nuovo approccio per prevenire le infezioni del flusso sanguigno causate da E. coli resistente ai farmaci in pazienti oncologici vulnerabili. SNIPR001 rappresenta una strategia scientificamente innovativa che potrebbe contribuire ad affrontare una sfida clinica urgente".
Negli ultimi anni diversi gruppi accademici hanno dimostrato - sia in studi preclinici che clinici - che è possibile sfruttare sistemi di editing basati su Cas9 o Cas13 per colpire in modo estremamente mirato i geni che rendono i batteri patogeni o resistenti, utilizzando vettori come fagi modificati o nanoparticelle. Altre biotech hanno già portato approcci simili in clinica: oltre a SNIPR Biome, la statunitense Locus Biosciences ha già completato uno studio clinico di Fase Ib con una terapia basata su Crispr-Cas3 per le infezioni urinarie da E. coli (ne avevamo parlato qui) e ora sta arruolando pazienti in uno studio di Fase II/III; mentre la francese Eligo Bioscience sta sviluppando una tecnica basata su un fago ingegnerizzato per veicolare un editor di basi e modificare E. coli in modelli murini. Queste sperimentazioni segnano l’avvio di una nuova generazione di antimicrobici di precisione, potenzialmente capaci di sradicare selettivamente i batteri patogeni senza compromettere l’equilibrio del microbioma e offrendo così un’alternativa concreta agli antibiotici tradizionali.
