CAR-T e Immunoterapia

CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

TEST OPEN DIV

Il CHMP di EMA ha espresso un parere negativo per tacquell, mentre per lifeulecel l’azienda ha ritirato la domanda di commercializzazione. Entrambe per il trattamento del melanoma avanzato 

I linfociti infiltranti il tumore (TIL) - come molte altre innovazioni nel campo della medicina - hanno una storia fatta di alti e bassi. Dai casi di regressione tumorale osservati da Steven Rosenberg alla fine degli anni Sessanta si è passati a molti fallimenti, fino ad arrivare al successo del trattamento di Linda Taylor: affetta da un melanoma metastatico aggressivo, la donna fu curata con un’infusione di linfociti coltivati in provetta (inizialmente definiti LAK, Lymphokine-Activated Killer) potenziati con dosi massicce di Interleuchina-2 (IL-2). Purtroppo, nel nostro continente il percorso regolatorio per l’approvazione di linfociti infiltranti il tumore ha avuto due battute d’arresto, entrambe nel campo del melanoma: lo scorso giugno l’Agenzia Europea per i Medicinali ha bocciato tacquell, mentre l’estate prima c’era stato il ritiro della domanda di immissione in commercio di lifeulecel.  

Al SR-Tiget di Milano si studia come la senescenza indotta dalla chemioterapia possa influenzare la risposta clinica e il riconoscimento immunitario nella leucemia mieloide acuta 

Nella leucemia mieloide acuta una delle principali difficoltà cliniche è che non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo alla terapia. Nei pazienti trattati con chemioterapia intensiva, una quota non trascurabile non raggiunge una remissione completa, e anche tra chi risponde il rischio di ricaduta resta elevato. Capire che cosa distingua i pazienti responsivi da quelli refrattari, e quali meccanismi permettano alla malattia di persistere o riemergere, è oggi una delle domande più rilevanti della ricerca traslazionale. È in questo contesto che si inserisce il lavoro guidato dalla Prof.ssa Raffaella Di Micco, group leader dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e Professore Associato di Patologia presso la Scuola Universitaria Superiore IUSS di Pavia, pubblicato sulle pagine di Nature Communications. 

mutazioni, car-t

Partendo dal quesito sull’eterogeneità dell’effetto delle CAR-T, uno studio su Science Immunology chiama in causa la genetica dell’ospite, con esiti che potrebbero migliorare i prodotti  

Tra le più robuste affermazioni che giungono dagli studi di genetica c’è quella secondo cui in un’interazione tra due organismi, come nel caso dell’ospite e del parassita, non sia solamente il DNA del secondo a determinare il livello di malattia, ma anche quello del primo. Si sa che l’ambiente e lo stile di vita possono modulare l’espressione dei geni e, nella risposta immunitaria, conta moltissimo il patrimonio genetico dell’ospite. Lo stesso vale nel caso di trattamenti a base di cellule CAR-T in cui la terapia è “viva” e consiste in una popolazione di linfociti modificati per riconoscere e aggredire le cellule del tumore. A far comprendere meglio l’entità di queste affermazioni contribuisce uno studio pubblicato su Science Immunology nel quale i ricercatori hanno cercato di capire quanto le varianti genetiche ereditarie di un paziente possano influenzare l’effetto delle CAR-T, in particolare la loro efficacia e le loro tossicità. 

Satri-cel è destinata a pazienti con cancro gastrico avanzato e della giunzione gastro-esofagea già sottoposti ad almeno due trattamenti. Un nuovo traguardo per le ATMP, ma al momento solo in oriente 

La notizia di una CAR-T per i tumori solidi era attesa da qualche tempo, c’era solo da capire chi avrebbe vinto la “gara” per sbarcare sul mercato. Aspettavamo di sapere quando e da dove sarebbe giunta e, come per altre forme di tecnologia, la Cina ha battuto tutti. Alcuni giorni fa, infatti, CARsgen Therapeutics, una società specializzata nello sviluppo di questi innovativi trattamenti, ha annunciato l’approvazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di satricabtagene autoleucel, il primo prodotto terapeutico a base di cellule CAR-T pensato per il trattamento dei tumori solidi - quelli avanzati dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea. È un traguardo destinato a fare storia ma che, inevitabilmente, porta con sé alcuni dubbi.

Uno studio di Fase I mostra che le CAR-T possono ridurre gli anticorpi anti-HLA nei pazienti altamente sensibilizzati, rendendo possibili trapianti renali finora senza opzioni 

Per le persone con insufficienza renale terminale, il trapianto di rene rappresenta il trattamento più efficace per migliorare qualità e aspettativa di vita. Ottenere un organo compatibile, però, non è semplice. Oltre alla cronica carenza di donatori, esiste un gruppo di pazienti particolarmente difficile da trapiantare: quelli altamente sensibilizzati, che possiedono anticorpi capaci di reagire contro la maggior parte degli organi disponibili. Per ampliare le loro possibilità di accedere al trapianto, un gruppo di ricercatori della University of Pennsylvania ha sperimentato un approccio innovativo basato sulle CAR-T per eliminare le cellule responsabili della produzione di questi anticorpi. In un primo studio clinico di Fase I pubblicato sul New England Journal of Medicine, la strategia ha consentito a due persone considerate quasi impossibili da trapiantare di ricevere con successo un nuovo rene. 

vaccini oncologici, dna lineare

La biotech italiana NeoMatrix sviluppa una piattaforma genetica a produzione rapida e scalabile a livello industriale, per ottenere vaccini tumorali su misura in sole sei settimane 

Dopo il successo con il COVID-19, i vaccini genetici stanno trovando applicazione anche in oncologia, dove rapidità e versatilità sono fattori cruciali, e si stanno esplorando nuove piattaforme e modalità di somministrazione. In questo scenario, uno studio coordinato dalla biotech italiana NeoMatrix e pubblicato su Journal of Immunotherapy of Cancer suggerisce che non conta solo il bersaglio, ma anche la forma con cui viene “presentato” al sistema immunitario. Il lavoro nasce dalla partnership con la britannica 4basebio, che ha sviluppato una nuova piattaforma di DNA lineare per la realizzazione di vaccini oncologici personalizzati, con un processo che potrebbe portare alla produzione del vaccino in circa sei settimane. Per capire risultati e significato dello studio, abbiamo parlato con la dott.ssa Claudia Tonini. 

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