Uno studio condotto all’IRCCS Ospedale San Raffaele su modelli preclinici ha rivelato come i linfociti T ingegnerizzati riescano a colpire le cellule metastatiche risparmiando quelle sane
La mappa concettuale che illustra le aree di utilizzo delle CAR-T si sta arricchendo di nuovi campi, come quello delle malattie autoimmuni, ma senza dimenticare l’oncologia, primo vero grande obiettivo di queste innovative terapie. E, infatti, la bandierina posta alcuni giorni fa da un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano ha un valore strategico, dal momento che essi hanno sviluppato e testato in modelli preclinici un’innovativa immunoterapia cellulare per il trattamento delle metastasi epatiche del tumore al colon-retto, uno dei più diffusi a livello mondiale e con alti tassi di mortalità tra i pazienti oncologici. Lo studio che riporta i risultati è stato pubblicato il 28 maggio sulla rivista Science Translational Medicine.
Il lavoro è stato coordinato dalla dottoressa Monica Casucci (del cui lavoro abbiamo parlato qui), Responsabile del laboratorio di ricerca Immunoterapie Innovative dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, da lungo tempo impegnata nello sviluppo di nuove terapie contro certe neoplasie aggressive: i suoi studi si sono concentrati sull’utilizzo delle CAR-T, tracciando la strada verso una terapia per colpire in maniera selettiva le cellule tumorali.
L’innovativa ricerca si inserisce nel contesto dell’immunoterapia dei tumori solidi, in particolare delle metastasi epatiche da tumore del colon-retto, che rappresentano la prima causa di morte nei pazienti con questa patologia. Le attuali terapie - chirurgia o chemioterapia - non sono risolutive nella maggior parte dei casi, e la sopravvivenza a 5 anni rimane bassa. Fin dai primi stadi di sviluppo le CAR-T sono state perciò considerate un’opportunità per colmare il vuoto terapeutico contro queste neoplasie ma, per quanto efficaci nel trattare i tumori del sangue, non hanno prodotto consistenti risultati contro i tumori solidi, principalmente a causa della mancanza di bersagli tumorali sicuri ed efficaci.
Nell’articolo firmato dai ricercatori milanesi è descritta una nuova terapia sperimentale basata su CAR-T opportunamente ingegnerizzate per riconoscere una proteina chiamata Caderina-17 (CDH17), presente in grandi quantità sulle cellule tumorali ma non accessibile nei tessuti sani. Le caderine sono una famiglia di glicoproteine transmembrana capaci di mediare le interazioni adesive e trasferire informazioni per via intracellulare interagendo con una complessa rete di proteine citoscheletriche e di segnalazione; questa grande famiglia è composta da vari membri, tra cui CDH17 che svolge un ruolo centrale nel preservare l’adesione fra le cellule. La perdita di questa proteina conduce a un aumento della motilità e dei processi di invasione cellulare. Gli esperimenti condotti su modelli preclinici hanno dimostrato che, se modificate per riconoscere e prendere di mira l’antigene CDH17, le cellule CAR-T riescono a bloccare efficacemente la crescita del tumore senza danneggiare i tessuti normali.
“Alla base di questo studio ci siamo chiesti: esiste un bersaglio adatto per lo sviluppo di una terapia CAR-T efficace e sicura per trattare metastasi epatiche del cancro del colon-retto? Abbiamo quindi cercato e identificato una proteina altamente espressa dalle cellule tumorali, ma assente o non accessibile nei tessuti sani”, dichiara la dottoressa Beatrice Greco, prima autrice dello studio. “Una volta identificato il bersaglio, abbiamo sviluppato cellule CAR-T specifiche e ne abbiamo testato il profilo di efficacia e sicurezza in molteplici modelli preclinici”, aggiunge la dottoressa Rita El Khoury, co-prima autrice dello studio.
Le cellule CAR-T sono state testate anche su tessuti derivati da pazienti, con risultati molto promettenti: attaccano il tumore ma non il tessuto sano. Un grande riconoscimento per il traguardo raggiunto va dunque ai pazienti che si sono messi a disposizione della ricerca scientifica partecipando al progetto e donando i campioni di tessuto tumorale e sano: è un passo importante verso l’avvio previsto di studi clinici sull’uomo per il trattamento di metastasi epatiche del cancro al colon-retto. Per raggiungere questo ambizioso obiettivo è stata fondamentale la presenza al San Raffaele di un Centro di Risorse Biologiche, una biobanca di eccellenza che raccoglie, conserva e distribuisce campioni biologici umani e dati associati per supportare la ricerca clinica traslazionale. Garantisce standard elevati di qualità, sicurezza ed etica, partecipando anche a reti internazionali come BBMRI-ERIC. Questa attività favorisce studi innovativi e l’accesso condiviso a risorse fondamentali per la comunità scientifica.
“Il nostro lavoro risponde a un’esigenza clinica urgente: trattare in modo efficace e sicuro le metastasi epatiche del cancro al colon-retto, per le quali oggi le opzioni terapeutiche sono limitate”, afferma Monica Casucci, coordinatrice dello studio e già coinvolta in precedenti trial oncologici. “Il prossimo passo riguarderà una sperimentazione clinica di Fase I/II per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia su questi pazienti. Questi risultati potrebbero aprire nuove prospettive terapeutiche anche per altri tumori che esprimono la Caderina-17, come il tumore dello stomaco e i tumori neuroendocrini”.
Lo studio è il risultato di una collaborazione internazionale che coinvolge, oltre a diverse unità interne dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, l’Institut Cochin presso l’Université Paris-Cité e il sostegno di enti finanziatori quali Ministero della Salute e dell’Istruzione, Università e Ricerca, la Comunità europea (European Research Council, Innovative Medicines Initiative) e la Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro. Infatti, si inserisce nell’ambizioso programma di ricerca 5xmille, iniziato 6 anni fa, che beneficia del contributo di Fondazione AIRC e coinvolge 17 gruppi di ricerca e unità cliniche dell’Università Vita-Salute e Ospedale San Raffaele, con l’obiettivo di sviluppare terapie avanzate contro le metastasi al fegato da tumori del colon-retto e del pancreas (ne abbiamo parlato qui). “Siamo felici del percorso fatto fino ad oggi, che testimonia l’impegno e lo sforzo dei ricercatori e medici nel trasformare i risultati di laboratorio in cure tangibili per tutti i pazienti”, afferma la professoressa Chiara Bonini, coordinatrice del programma, Responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale e Ordinario di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele.
“La traslazionalità è da sempre la caratteristica che contraddistingue il San Raffaele: mettere a disposizione dei pazienti oncologici competenze cliniche e di ricerca di elevata qualità specialistica e contribuire al progresso della conoscenza scientifica e alla sua applicazione nella pratica quotidiana”, conclude il professor Fabio Ciceri, Direttore del Comprehensive Cancer Center, primario di Ematologia e Trapianto di Midollo osseo dell’IRCCS Ospedale San Raffale e ordinario di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele.
