Rallentare o arrestare la distruzione delle cellule beta, preservandone la funzione. Una strategia che, insieme allo screening genetico neonatale, potrebbe cambiare la vita dei pazienti
Insieme all’ipertensione arteriosa ed alla dislipidemia completa il podio delle condizioni croniche a più profondo impatto sulla popolazione il diabete, caratterizzato da aumentati livelli di glucosio nel sangue e da una riduzione della produzione di insulina che serve a regolarne l’utilizzo. Secondo la Fondazione Italiana Diabete (FID) sono circa 250 milioni nel mondo le persone con questa patologia ma, in meno di vent’anni, questo numero potrebbe salire fino a 400 milioni, sollevando un evidente problema di ordine sanitario. Nuove opzioni di trattamento e gestione dei pazienti sono percepite come un’esigenza prioritaria perciò l’avvio di uno studio clinico con una terapia genica per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 ha guadagnato subito le prime pagine dei giornali.
La notizia è giunta dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Padova, dove è attivo Immunostem, uno studio clinico di Fase I/II condotto con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia sperimentale, basata sul prelievo di cellule staminali ematopoietiche CD34+ prelevate dal paziente; tali cellule vengono trasdotte con tecniche di terapia genica, ricorrendo a un vettore lentiviale, e modificate in laboratorio in modo da esprimere la proteina PD-L1, essenziale per il mantenimento della tolleranza immunologica.
PD-L1 è un recettore espresso sulla superficie delle cellule tumorali, delle cellule presentanti l’antigene (APC, Antigen-Presenting Cells) o delle cellule staminali ed è anche il ligando di PD-1, che si trova principalmente sulla superficie dei linfociti T attivati. Il legame ad alta affinità tra PD-L1 e PD-1 inibisce l’attivazione dei linfociti T, diminuendone la produzione e mandandoli in apoptosi; riduce inoltre la produzione di citochine. È noto che l’alterazione di tale legame provochi un’espansione dei linfociti T autoreattivi, innescando uno stato infiammatorio che va nella direzione dello sviluppo di malattie autoimmuni, come il diabete o la sclerosi multipla.
Il diabete di tipo 1 è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule beta, presenti specificamente nelle isole di Langerhans del pancreas, addette alla produzione di insulina, l’ormone che consente alle cellule di assorbire e utilizzare il glucosio per produrre energia. Le persone con questa patologia cronica presentano un elevato livello di zuccheri nel sangue e sono costrette a ricorrere per tutta la vita alla somministrazione di insulina. La strategia dei ricercatori mira quindi a rendere le cellule staminali geneticamente modificate in grado di esercitare la loro azione immunoegolatoria e sopprimere la reazione autoimmune indotta dai linfociti T autoreattivi, dirigendosi verso il sito dell'infiammazione, cioè il pancreas dove sono presenti le cellule beta che producono l’insulina.
Sviluppata da Altheia Science, spin-off delle Università di Padova e Milano, e ispirato alla ricerca preclinica condotta presso il Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino dell’Università di Padova insieme all’Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP) “Città della Speranza”, all’Università di Milano e in collaborazione con la Harvard Medical School, questa terapia sperimentale traccia la rotta verso un nuovo sistema di cura della malattia.
Fu lo stesso Frederick Banting, nel 1923, alla lettura del discorso per il conferimento del Premio Nobel per la scoperta dell’insulina a dire che questa “non rappresenta una cura, bensì un trattamento per il diabete”. Dagli anticorpi monoclonali al trapianto di insule pancreatiche, sono diverse le strategie perseguite per contrastare il diabete mellito di tipo 1. Parallelamente, anche la tecnologia ha permesso di compiere passi avanti significativi nella gestione dei pazienti, come dimostrano i sensori continui per il monitoraggio della glicemia, i microinfusori di insulina e i sistemi ad ansa chiusa, che integrano un sensore e un microinfusore con un algoritmo in grado di regolare in maniera automatica l’erogazione dell’insulina (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato qui e qui). Ciononostante, non tutti i pazienti sono in grado di utilizzare queste tecnologie e in alcuni rimane l’ansia per le possibili crisi ipo- o iperglicemiche, mentre altri soffrono l’impatto sociale della malattia.
Sebbene vi siano esempi celebri anche nel mondo dello sport - come il tennista tedesco Alexander Zverev, che convive con il diabete di tipo 1 dall’età di quattro anni - a dare conferma della possibilità di vivere una vita normale pur con una diagnosi come questa, il limite dei trattamenti resta e la possibilità di una cura definitiva viene percepita come un traguardo ambitissimo. Non solo dai pazienti ma anche dal sistema sanitario che, nella prospettiva di una crescita delle diagnosi (e quindi degli interventi) deve trovare il modo di ridurre l’impatto economico della malattia.
Immunostem si rivolge a pazienti di età superiore a 18 anni, con un livello di emoglobina glicata compreso tra 53 e 150 mmol/mol e positivi ad almeno due classi di auto-anticorpi (fra cui anti-insulina, anti-GAD65, anti-tirosin fosfatasi, anti-ZnT8 o anti-insule pancreatiche). Il primo paziente è stato arruolato a giugno ed è attualmente in preparazione il lotto di cellule da infondere. I due coordinatori dello studio - il professor Gian Paolo Fadini, Direttore dell’U.O.C. di Malattie metabolismo, e la prof.ssa Alessandra Biffi, Direttore dell’U.O.C. di Oncoematologia Pediatrica - hanno chiarito che la scelta di iniziare da pazienti al di sopra dei 18 anni riflette l’ampia incidenza della malattia in questa fascia d’età e il desiderio di individuare pazienti in cui sia presente una riserva di beta-cellule di cui preservare la funzione.
Se lo studio confermerà i buoni presupposti iniziali sarà possibile immaginare una seconda fase su pazienti pediatrici e, in futuro, magari anche una sperimentazione per pazienti affetti da sclerosi multipla, un’altra malattia autoimmune con un impatto gravoso sulla quotidianità di migliaia di persone.
Nel frattempo non viene meno l’attenzione nei confronti dell’individuazione precoce dei pazienti diabetici. Presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele è stata, infatti, eseguita la prima procedura di screening genetico neonatale italiano (nell’ambito del programma europeo GPPAD-02, Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes), che segna l’ingresso dell’Italia in una rete internazionale della quale, finora, fanno parte oltre 600 mila neonati: il programma è già attivo in Germania, Belgio, Svezia, Austria e Regno Unito e ora anche in Italia, con altri ospedali italiani che dovrebbero affiancarsi al polo di cura e ricerca milanese, in modo da raggiungere l’obiettivo di coinvolgere circa 10 mila neonati ogni anno nello screening genetico.
La piattaforma è stata sviluppata per identificare, fin dai primi giorni di vita, i neonati con un aumentato rischio genetico di sviluppare il diabete di tipo 1 e offrire loro la possibilità di partecipare a programmi di monitoraggio e agli studi di prevenzione primaria. Si tratta di un’ ulteriore conferma della necessità di intervenire nelle fasi precoci, quando il processo autoimmune all’origine della malattia non è ancora iniziato. Per questo motivo GPPAD-02 punta a identificare i bambini geneticamente più predisposti, prima della comparsa degli auto-anticorpi che caratterizzano l’avvio dell’autoimmunità.
Lo screening viene effettuato con il consenso dei genitori utilizzando una goccia di sangue prelevata dal tallone del neonato, contestualmente agli screening neonatali previsti dalla normativa e l’analisi genetica, integrata con la storia familiare, consente di stimare il rischio individuale di sviluppare il diabete di tipo 1. I bambini con una probabilità superiore al 10% - circa l’1% dei neonati sottoposti a screening - vengono invitati a partecipare a un percorso di follow-up e, qualora idonei, a studi clinici di prevenzione primaria.
