Avviato in USA il primo studio clinico per testare una terapia genica per l’artrosi del ginocchio, mentre un’altra per l’artrite, basata su CRISPR, dovrebbe entrare in sperimentazione nel 2026
Se ormai l’utilizzo delle terapie CAR-T contro le malattie autoimmuni e reumatologiche (come lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica e dermatomiosite) è una realtà concreta – tanto che lo scorso gennaio è partito anche il primo studio clinico in Italia – la terapia genica per l’artrite reumatoide (AR) è ancora all’inizio di una lunga strada, piuttosto in salita. Negli ultimi 20 anni, infatti, sono state diverse le ricerche avviate e poi interrotte: fallimenti che hanno deviato interesse e ricerche sull’artrosi (o osteoartrosi, AO), patologia articolare che presenta alcune similitudini con l’artrite reumatoide. Ma grazie all’artrosi che fa da apripista, ora la terapia genica muove i suoi primi passi in clinica anche per l’AR.
ARTROSI E ARTRITE: DUE MALATTIE CON ALCUNE SIMILITUDINI
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca erroneamente le articolazioni, innescando una risposta infiammatoria cronica che coinvolge diverse citochine - come interleuchina-1 (IL-1) e TNF-alfa - e provoca danni articolari e la progressiva distruzione della cartilagine. È più comune nelle donne e tende a manifestarsi in età giovane o adulta.
L’artrosi invece è una malattia degenerativa, legata all'invecchiamento, dovuta all'usura della cartilagine che riveste le articolazioni. Questa con il tempo si deteriora causando dolore e l’attivazione di una risposta infiammatoria locale più lieve, che può coinvolgere le citochine IL-1 e TNF-alfa, contribuendo al dolore e alla perdita di funzionalità articolare. Entrambe le malattie coinvolgono quindi citochine e infiammazione ma, mentre nel caso dell’AR l'infiammazione è la causa principale della malattia, nell'OA è una conseguenza dell'usura articolare.
LA TERAPIA GENICA PER L’ARTROSI
Ed è proprio l’interleuchina-1 il bersaglio della terapia genica sperimentale GNSC-001, messa a punto da Christopher Evans presso la Mayo Clinic di Rochester (Minnesota) per l’AO e sviluppata dalla società Genascence (di cui Evans è cofondatore). La società sta conducendo negli Stati Uniti uno studio clinico di Fase Ib, randomizzato e in doppio cieco con placebo, su 67 pazienti con artrosi del ginocchio. GNSC-001 consiste in un vettore ricombinante AAV (virus adeno-associato) che codifica per un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 (detto IL-1Ra) ed è somministrata con un’iniezione intra-articolare (nel ginocchio appunto). L’obiettivo è di inibire l’espressione di IL-1 riducendo così l’infiammazione.
La terapia era stata inizialmente sviluppata per l’AR, ma a causa di alcune difficoltà nelle prime fasi di sperimentazione è stata poi rivista e dirottata al trattamento dell’artrite. I dati preclinici hanno già dimostrato che l’espressione di IL-1Ra può durare almeno un anno e i dati clinici a sei mesi, rilasciati da Genascence lo scorso gennaio, mostrano una sicurezza e tollerabilità accettabili in tutti i dosaggi testati, insieme a dati incoraggianti sui biomarcatori. GNSC-001 ha ricevuto la Fast Track Designation dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel novembre 2024 e Genascence si sta preparando a procedere con uno studio di Fase II per testare anche l’efficacia della terapia. Nel frattempo, Christopher ha espresso un certo interesse nel testare la terapia anche per l’artrite reumatoide, come riportato da Medscape Medical News.
CRISPR MIRA ALL’ARTRITE REUMATOIDE
Per quanto riguarda l’artrite reumatoide, invece, la terapia avanzata al momento più vicina alla sperimentazione clinica, si basa su Crispr-Cas9. Si tratta di RG0401, che sta per entrare in uno studio clinico di Fase I, negli Stati Uniti. Secondo quanto riferito lo scorso gennaio da RheumaGen, azienda statunitense che sta sviluppando il trattamento, l’avvio del trial è previsto per il 2026.
La terapia nasce dal lavoro accademico di Brian Freed - professore di medicina e immunologia presso l’Università del Colorado, campus medico di Anschutz e confondatore e direttore scientifico di RheumaGen - ed è ideata per i pazienti con artrite reumatoide che non rispondono alle terapie attualmente disponibili. Bersaglio di RG0401 è l’antigene leucocitario umano (HLA), noto anche come “gene dell’immunità”, che viene modificato geneticamente con Crispr-Cas9 per impedire che il sistema immunitario attacchi le cellule sane. Nel dettaglio, la terapia modifica un allele di HLA associato a un alto rischio di sviluppare AR, trasformandolo in una variante non associata alla patologia e interrompendo così il processo patologico. Il processo prevede il prelievo delle cellule staminali del paziente dal midollo osseo, l’editing in laboratorio e la reinfusione delle cellule modificate che andrebbero a sostituire quelle preesistenti.
Un’altra strategia affascinante, sempre basata su CRISPR, è quella portata avanti da Farshid Guilak della Washington University di St. Louis. L’idea – illustrata da Guilak e il suo team di ricerca in uno studio preclinico pubblicato nel 2021 su Science Advances – è di ingegnerizzare le cellule staminali pluripotenti indotte, in modo che rilevino i cambiamenti nei livelli di citochine infiammatorie tipici dell’artrosi (come TNF, IL-1 o IL-6) e in risposta ad essi secernere agenti terapeutici naturali (per esempio l’inibitore del TNF). Finora il lavoro è stato condotto su modelli animali, ma l’approccio ha mostrato buoni risultati.
LE SFIDE DA SUPERARE
Gli ostacoli per lo sviluppo di terapie geniche per l’artrite reumatoide e l’artrosi però sono diversi. Innanzitutto, entrambe sono patologie multifattoriali e complesse: non causate da un singolo difetto genetico. Il che rende meno immediata l’applicazione dell’editing mirato, che in genere, fa correzioni ad hoc. Inoltre, si tratta di malattie raramente letali, il che potrebbe limitarne la priorità di sviluppo rispetto ad altre condizioni più gravi che rappresentano ad oggi l’obiettivo delle terapie avanzate. A questo si affianca la tematica della sostenibilità: la somministrazione di vettori virali richiede infrastrutture adeguate e competenze specifiche, e nei casi in cui è previsto un trapianto di cellule modificate ex vivo (come per RG0401), i costi e la complessità aumentano significativamente. Gli esperti però sono fiduciosi e proseguono lungo la strada che (forse) porterà alle prime terapie geniche per l’artrosi e l’artrite reumatoide.
