Prof. Massimo Dominici (Modena): “l’obiettivo del trial scaturisce dall’interrogativo su come mai il tumore pancreatico sia circondato da cellule stromali che lo proteggono e lo sostegono”
In inglese sniper significa “cecchino”: non poteva esserci nome migliore per un trial clinico con cui testare un terapia genica per colpire con precisione il tumore del pancreas. A descrivere la struttura e gli obiettivi di SNIPER ad Osservatorio Terapie Avanzate è uno degli ideatori dello studio, il professor Massimo Dominici, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, il quale ha raccontato come questo sia l’ultimo (ma solo in termini di tempo) passo di un lungo cammino, cominciato con l’indagine degli aspetti molecolari e patogenetici intrinseci al tumore del pancreas (ne abbiamo parlato qui). Una ricerca che procede per conquiste ma che, affacciandosi alle fasi cliniche, si pone obiettivi impegnativi.
L’adenocarcinoma duttale è la più diffusa tipologia di tumore pancreatico trattata in maniera preferenziale con il ricorso alla chirurgia. Purtroppo, soltanto una modesta percentuale dei pazienti si presenta alla diagnosi con malattia resecabile, pertanto la sopravvivenza mediana a 5 anni dalla diagnosi rimane ancora troppo bassa. In anni recenti si è appurato che in quanti hanno un tumore su cui sia possibile intervenire chirurgicamente l’aggiunta di una chemioterapia neoadiuvante preoperatoria aumenta la sopravvivenza. “Purtroppo non disponiamo di terapie sistemiche adeguate e, di tutti quelli sottoposti a chemioterapia neoadiuvante preoperatoria, solo un quarto riesce ad arrivare all’intervento chirurgico”, specifica il professor Dominici. “Negli altri, alla rivalutazione prima dell’intervento, si trova una percentuale residua di cellule tumorali ormai divenute resistenti ai trattamenti e perciò capaci di proliferare e dare metastasi”.
Pochi giorni fa, il professor Michele Reni, dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, ha presentato al Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) i risultati del Progetto CASSANDRA, che ha confrontato l’efficacia di due schemi chemioterapici somministrati prima dell’intervento nei pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas candidati ad asportazione chirurgica: la sopravvivenza senza eventi sfavorevoli è stata significativamente più lunga nei pazienti trattati col regime PAXG rispetto a mFOLFIRINOX, l’opzione terapeutica standard. È una buona notizia che sottolinea gli avanzamenti della ricerca ed evoca la teoria dei giochi come strategia di aggressione al cancro, ma questi schemi terapeutici sono estremamente aggressivi e non sostenibili da tutti i pazienti. “Serve una combinazione di trattamenti che colpisca in maniera radicale il tumore, impattando il meno possibile sul paziente”, commenta Dominici.
SNIPER è uno studio clinico di Fase I/IIa, non randomizzato, condotto in aperto e pensato per testare la combinazione tra una chemioterapia e una terapia genica in un contesto pre-operatorio. In particolare, i ricercatori si sono concentrati sulla valutazione di sicurezza ed efficacia dell’aumento delle dosi di RR001, la terapia genica sviluppata a partire da cellule del tessuto adiposo, modificate per produrre una sostanza in grado di annientare le cellule stromali che sostengono la crescita del tumore pancreatico. “RR001 è un farmaco di nuova generazione basato su cellule autologhe, cioè prelevate dal paziente stesso a cui saranno poi destinate, modificate geneticamente per produrre una variante della proteina TRAIL che, dopo essersi legata al proprio recettore, innesca una risposta apoptotica, inducendo la morte cellulare”, precisa Dominici, sotto la cui direzione nei laboratori dell’Università di Modena e Reggio Emilia, grazie alle ricerche delle dott.ssa Giulia Grisendi, Carlotta Spano, Olivia Candini e del dott. Filippo Rossignoli (ora ad Harvard come ricercatore) e molti altri, sono state elaborate e messe a punto le speciali cellule stromali in grado di produrre la proteina TRAIL, ora prodotte per scopo clinico grazie alla start-up EIR Biotherapies in sinergia con la cell factory di Evotec Modena.
Queste sono state testate nel contesto di sofisticati modelli tridimensionali in vitro e poi nei modelli animali: è stata valutata l’efficacia clinica, osservando come il tumore pancreatico, circondato da cellule stromali non più amiche ma ostili, risultasse particolarmente indebolito. “Ma tutto questo non era ancora sufficiente e abbiamo pertanto iniziato a ragionare su un approccio combinatorio, ricorrendo agli stessi farmaci oncologici già disponibili nella routine clinica”, riprende Dominici. “Abbiamo creato delle linee tumorali resistenti alle opzioni terapeutiche e le abbiamo sensibilizzate con il Nab-paclitaxel, registrando un maggiore danno a livello del tessuto di supporto al tumore. Poi, abbiamo ripetuto lo stesso procedimento con la gemcitabina e abbiamo osservato come l’aggiunta di questo farmaco producesse un’azione sinergica sul tumore e sullo stroma. Infine, combinando la nostra terapia genica ed entrambi i farmaci abbiamo visto che l’effetto era altamente letale, sia per le cellule dello stroma che per quelle del tumore”.
Lo studio SNIPER, ora avviato presso AOU di Modena dalla dott.ssa Annalisa Fontana e dal collega Dr. Andrea Spallanzani, è dunque la diretta prosecuzione di questa traiettoria di ricerca, finalizzata all’identificazione di nuove strategie basate su approcci innovativi per aumentare il numero di persone da far accedere alla chirurgia radicale. Così l’obiettivo primario di SNIPER è di determinare la sicurezza e la fattibilità della somministrazione di RR001 in combinazione con la chemioterapia e stabilire così la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata per le fasi successive di sviluppo clinico. Allo stesso tempo i ricercatori approfondiranno l’effetto di tale combinazione in termini di riduzione del volume e della progressione di malattia e aumento della qualità di vita dei pazienti. “Attualmente circa un paziente su 4 trae beneficio dal trattamento neoadiuvante ma se avremo successo e potremo incrementare questa frazione di persone, significa che nel futuro molte più persone potranno entrare in sala operatoria e in un arco di tempo più stretto, perché ci aspettiamo una riduzione precoce della massa tumorale”, afferma l’oncologo modenese. “Infatti, ipotizziamo che se il lasso di tempo che trascorre dall’inizio del trattamento neoadiuvante al momento della chirurgia sia inferiore, il tumore avrà meno opportunità di evolversi e metastatizzare, anche dopo l’operazione stessa”.
In questa fase però è ancora al centro il meccanismo d’azione di RR001. Sono in valutazione tre livelli di dose: ai primi tre pazienti sarà iniettata la prima, poi altri tre riceveranno la seconda, procedendo con l’aumento fino alla dose massima tollerata. “SNIPER è destinato a pazienti adulti affetti da carcinoma pancreatico localmente avanzato, in assenza di metastasi e di altre patologie concomitanti, potenzialmente operabili chirurgicamente”, conclude Dominici. “Il trial clinico ha ufficialmente preso il via alcune settimane fa e abbiamo previsto un totale di 9 pazienti su tre coorti di studio, perciò il reclutamento non sarà rapido; avremo bisogno di tempo per trovare la dose giusta ma, se saremo bravi e altrettanto fortunati, ci riusciremo e potremo procedere con le fasi successive”.
Negli ultimi anni sono sorti svariati trial su farmaci per attivare una risposta immunitaria diretta contro il tumore o su molecole capaci di modulare la risposta infiammatoria ma, mentre alcuni di essi stanno cambiando la storia di altri tumori gastrointestinali, come quello del colon-retto, nel caso dell’adenocarcinoma pancreatico non è così. Per ora. Portare più persone alla chirurgia è un traguardo complesso e straordinario ma, anche nel caso in cui ciò non sia possibile, i pazienti trattati con le cellule stromali modificate nel protocollo SNIPER potrebbero proseguire le terapie chemioterapiche sperando in un effetto maggiore o in una sopravvivenza prolungata. Un obiettivo già centrato nel panorama delle terapie avanzate.
