Il decesso di un paziente negli Stati Uniti ha spinto l’azienda farmaceutica a sospendere le somministrazioni e ad avviare un’indagine completa in collaborazione con l’ente regolatore FDA
La triste notizia è stata diffusa il mese scorso da Rocket Pharmaceuticals: la morte ha colpito un paziente coinvolto in uno studio clinico di Fase II progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica sperimentale RP-A501 ideata per la malattia di Danon, una rara malattia cardiaca di origine genetica. L’evento ha comportato la sospensione volontaria dello studio, ora ufficialmente messo in pausa dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Il paziente, la cui età non è stata divulgata, ha sviluppato una grave complicanza legata alla sindrome da perdita capillare (Capillary Leak Syndrome, CLS), circa una settimana dopo la somministrazione del trattamento.
COS’È LA MALATTIA DI DANON?
La malattia di Danon (o glicogenosi da deficit di LAMP2) è un raro disordine genetico legato al cromosoma X, causato da mutazioni nel gene LAMP2 (Lysosomal-Associated Membrane Protein 2), essenziale per il funzionamento dei lisosomi, che sono gli organelli responsabili dello smaltimento dei materiali di scarto. L’assenza o la disfunzione della proteina LAMP2 porta all’accumulo anomalo di autolisosomi e glicogeno, in particolare nelle cellule cardiache e muscolari.
La prevalenza è inferiore a un caso su 1milione e, poiché il gene si trova sul cromosoma X, la patologia colpisce generalmente i maschi ed è ereditata dalla madre. La patologia - che si manifesta di solito dopo i 10 anni - evolve rapidamente verso l’insufficienza cardiaca, con un’aspettativa di vita che spesso non supera l’adolescenza o la prima età adulta. Gli altri sintomi sono variabili ma la malattia è caratterizzata da debolezza muscolare ed è spesso associata a ritardo mentale. Purtroppo, non esiste ancora una terapia mirata e risolutiva e il trattamento sintomatico è necessario per gestire i problemi cardiaci, che possono portare anche a un trapianto di cuore.
LA SPERIMENTAZIONE CON RP-A501
RP-A501 è una terapia genica sperimentale somministrata in un’unica dose per via endovenosa, basata su un vettore AAV9 che trasporta una versione sana del gene LAMP2B. L’obiettivo è ripristinare la funzione cardiaca correggendo direttamente la causa genetica della malattia. In precedenti studi preclinici e clinici (ne avevamo parlato qui), il trattamento ha mostrato miglioramenti strutturali e funzionali nel cuore. Nel 2023, la FDA ha concesso all'RP-A501 la designazione di terapia avanzata di medicina rigenerativa (RMAT), mentre l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha dato l'idoneità PRIority MEdicines (PRIME).
La sperimentazione clinica di Fase II è multicentrica e include 12 pazienti maschi di almeno 8 anni d’età; è stata disegnata per valutare biomarcatori come l’espressione di LAMP2 e la massa ventricolare sinistra, con l’intento di ottenere un’approvazione accelerata. Tuttavia, l’improvviso decesso del paziente - causato dalla sindrome da perdita di capillare (CLS) - ha portato a un’interruzione immediata del dosaggio e all’apertura di un’indagine approfondita sulle cause dell’evento avverso. La CLS è caratterizzata da aumento della permeabilità capillare con una perdita improvvisa ed eccessiva di fluido dai capillari nei tessuti circostanti.
“Siamo profondamente addolorati per questa perdita e pienamente impegnati nella nostra missione di sviluppare terapie geniche che affrontino la causa alla base di malattie devastanti come quella di Danon. Siamo immensamente grati ai pazienti e alle famiglie che partecipano a questa importante ricerca”, ha affermato Gaurav Shah, amministratore delegato di Rocket Pharmaceuticals.
IPOTESI SULL’EVENTO AVVERSO
L’attenzione dell’azienda si è concentrata su un nuovo agente immunosoppressivo inserito di recente nel protocollo di pre-trattamento, sviluppato per limitare l’attivazione del complemento in alcuni pazienti. Il paziente deceduto aveva ricevuto un inibitore del complemento C3 in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. Un secondo paziente, trattato con lo stesso schema, ha mostrato segni precoci di CLS, ma ha avuto un decorso più favorevole grazie alla sospensione precoce del C3-inibitore, rafforzando i sospetti sul ruolo di questo agente.
Secondo Rocket, pur non potendo escludere del tutto un legame con il vettore AAV9, è più probabile che la sindrome da perdita capillare sia stata innescata dal nuovo protocollo immunosoppressivo. A oggi, la CLS non era stata osservata nei pazienti trattati con RP-A501 né in altri studi clinici con AAV simili.
L’azienda ha confermato che continuerà a collaborare attivamente con la FDA e altri attori coinvolti per chiarire le cause dell’evento e valutare eventuali modifiche al protocollo, con l’obiettivo di riprendere lo studio in sicurezza. Questo decesso rappresenta un duro colpo per l’intera comunità dei pazienti e per chi lavora per sviluppare innovative terapie che possano cambiare il decorso della malattia. L’evento pone l’attenzione sull’importanza di una valutazione accurata dei protocolli immunosoppressivi e sulla necessità di garantire la massima sicurezza dei pazienti nei trial clinici.
