Uno studio dell’SR-Tiget di Milano apre la strada a nuove terapie geniche per le malattie genetiche del sangue, senza chemioterapia né trapianto di cellule staminali
Un team di ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano ha identificato una finestra temporale unica, subito dopo la nascita, durante la quale è possibile somministrare la terapia genica direttamente nel corpo, quindi in vivo, agendo con successo sulle cellule staminali del sangue in circolazione. Lo studio, pubblicato il mese scorso sulla rivista Nature, rappresenta un importante passo avanti verso trattamenti meno invasivi nel settore della terapia genica. Anche se per ora è stato testato solo su modelli animale (topi), la nuova strategia potrebbe rappresentare l’inizio di un nuovo capitolo della lunga storia dello sviluppo di terapie geniche.
IN COSA CONSISTE LA NUOVA STRATEGIA?
La terapia genica basata su vettori lentivirali ha già portato a successi clinici rilevanti in modalità ex vivo (ne abbiamo parlato qui), in cui le cellule staminali del paziente vengono prelevate, modificate geneticamente in laboratorio e poi reinfuse dopo i trattamenti chemioterapici mieloablativi, che sono spesso associati a un’elevata tossicità. Tuttavia, questo approccio è complesso, costoso e invasivo.
Il nuovo studio propone una strategia alternativa: l’iniezione sistemica dei vettori lentivirali direttamente nel sangue, senza la necessità di un trapianto di cellule staminali o di chemioterapia. I ricercatori hanno scoperto che nei topi neonati — termine che definisce il periodo di tempo che va da zero a quindici giorni di età — la quantità di cellule staminali ematopoietiche (HSPC) in circolazione è significativamente più elevata rispetto agli adulti. Questo consente di trasferire geni terapeutici con una semplice somministrazione endovenosa, ottenendo un attecchimento stabile e una produzione duratura di cellule ematiche mature.
“Dopo la nascita, le cellule staminali del sangue devono spostarsi dal fegato, dove hanno risieduto durante gli ultimi mesi di gravidanza, alla loro sede definitiva nel midollo osseo. Abbiamo scoperto che mentre viaggiano nella circolazione possono essere più facilmente raggiunte dai vettori somministrati per via endovenosa e quindi essere geneticamente modificate senza la necessità di prelevarle e trattarle al di fuori del corpo”, spiega la dottoressa Michela Milani, prima autrice dello studio.
DATI POSITIVI NEI MODELLI MURINI
L’approccio è stato testato con successo in modelli murini di tre gravi malattie genetiche: l’ADA-SCID, una forma di immunodeficienza severa; l’osteopetrosi autosomica recessiva, una patologia delle ossa causata da un difetto delle cellule responsabili del rimodellamento osseo; e l’anemia di Fanconi, una sindrome da insufficienza midollare dovuta a difetti nei meccanismi di riparazione del DNA.
In tutti e tre i modelli, la terapia genica in vivo ha portato a benefici significativi, prolungando la sopravvivenza degli animali. In particolare, nel modello di anemia di Fanconi, le cellule corrette hanno progressivamente ripopolato il sistema ematopoietico, prevenendo il fallimento del midollo osseo.
Per ampliare la finestra terapeutica, i ricercatori hanno anche utilizzato farmaci mobilizzanti già approvati in clinica – farmaci che stimolano le cellule staminali ematopoietiche a migrare dal midollo osseo al sangue periferico - così da far aumentare il numero di staminali in circolo e migliorare l’efficienza del trasferimento genico anche in topi più adulti. Sono inoltre stati ottimizzati i vettori lentivirali per migliorarne la stabilità e l’assorbimento da parte dell’organismo.
E L’APPLICAZIONE CLINICA?
I ricercatori hanno rilevato la presenza di HSPC in circolazione anche nel sangue di neonati umani nei primi mesi di vita, suggerendo che questa finestra di opportunità esista anche nell’uomo. “Questo studio fornisce la prova che il trasferimento genico lentivirale in vivo alle cellule staminali del sangue è fattibile durante un periodo breve, ma accessibile all'inizio della vita, come strategia di terapia genica per le malattie del sangue. Sebbene l'efficacia rimanga attualmente limitata rispetto ai trattamenti ex vivo consolidati, potrebbe essere sufficiente, se replicata nei neonati umani, per trattare alcune malattie genetiche come le immunodeficienze gravi o l'anemia di Fanconi”, aggiunge il dott. Alessio Cantore, group leader presso l’SR-Tiget.
“È interessante notare che quando preleviamo cellule staminali dal sangue di topi adulti o esseri umani, anche dopo la mobilizzazione, esse richiedono stimoli di attivazione per consentire un trasferimento genico lentivirale efficiente. Al contrario, in queste prime fasi di vita, non solo ci sono più cellule staminali in circolazione, ma esse sono anche più permissive al trasferimento genico. Ulteriori studi analizzeranno le basi biologiche di questa maggiore permissività e come potremmo replicarla in età più avanzata”, commenta il prof. Luigi Naldini, direttore dell’SR-Tiget.
Con il supporto della diagnostica prenatale e la consolidata esperienza nell’uso clinico dei vettori lentivirali, di cui l’SR-Tiget è uno dei massimi esponenti, questa nuova strategia apre prospettive concrete per rendere la terapia genica più accessibile, sicura e meno invasiva.
