Una sfida raccolta dal Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA: in tre anni sono state poste le basi per una nuova farmacologia
Padova è nota per essere la città dei “tre senza”: un santo senza nome, un prato senza erba e un caffè senza porte. Ma forse si potrebbe aggiungere un quarto protagonista a questa misteriosa e storica stringa, vale a dire un laboratorio “senza pareti”. Infatti, nel giugno 2022 è formalmente nato a Padova il Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA, finanziato con i fondi europei del PNRR e composto da vari centri universitari, diverse aziende private ed enti di ricerca. Tutti pronti a collaborare, agendo come un unico organismo, con strutture e funzioni differenti ma un solo obiettivo: sviluppare nuove terapie innovative e avanzate per malattie senza cura. A esporre ad Osservatorio Terapie Avanzate le finalità e i risultati raggiunti dal Centro è il suo Presidente, Rosario Rizzuto, Professore Ordinario di Patologia Generale all’Università degli Studi di Padova.
Da poco rientrato dal Giappone, dove ha preso parte alla tappa conclusiva di un roadshow partito a Osaka dal Padiglione Italia di Expo 2025 e conclusosi all’Ambasciata italiana di Tokyo, il professor Rizzuto ha aperto un dialogo con un suo omologo, il dott. Haruhiko Koseki, Vicedirettore del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, con l’obiettivo di promuovere sinergie e far nascere collaborazioni bilaterali con il mondo scientifico giapponese. Perno del dibattito sono state le terapie geniche e quelle basate sull’RNA. “Entrambe rappresentano gli indispensabili strumenti con cui tradurre in benefici tangibili l’aumento di conoscenza derivato dal processo di ricerca”, spiega Rizzuto, Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova. “Grazie agli sviluppi della genetica abbiamo appreso come la patogenesi di svariate patologie rare sia relativamente semplice mentre sono enormi i problemi di sostenibilità delle cure. Infatti, le terapie avanzate rimangono estremamente costose da sviluppare e sempre rivolte a un numero limitato di pazienti. Questo limita la disponibilità di investimenti da parte delle aziende private. Ciononostante, l’approccio della medicina di precisione insegna che anche una patologia comune e diffusa (ad esempio la celiachia o l’asma bronchiale) deve esser definita in termini di percorsi molecolari e cellulari differenti da persona a persona”. Perciò urge sostenere lo sviluppo di un lungo elenco di molecole o strategie terapeutiche dirette contro l’azione di bersagli multipli. L’impresa è tutt’altro che semplice ma il Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA sta già operando con lungimiranza.
Finanziato con oltre 320 milioni di euro dal programma NextGeneration EU (PNRR Missione 4 - Istruzione e Ricerca) il Centro è nato da una proposta dell’Università di Padova per condurre un progetto ambizioso, che coinvolge 1500 scienziati e ricercatori provenienti da 32 atenei e centri di ricerca, oltre a 14 aziende private (ne avevamo parlato qui). Lo scopo è quello di incentivare lo sviluppo di una medicina di precisione. “Il programma finanziato dal PNRR mirava alla nascita di 5 grandi Centri, quattro dei quali dedicati a tematiche di ampio respiro, come il trasporto sostenibile, la computazione efficiente, le tecnologia per l’agricoltura e la biodiversità”, precisa Rizzuto. “Nel campo della salute, invece, l’interesse si è focalizzato su tecnologie ben definite, destinate alla cura di un ampio ventaglio di patologie, da quelle neurodegenerative fino a quelle infiammatorie o cardiovascolari e ai tumori, come quello del polmone”. Il cancro al polmone è la più diffusa forma di neoplasia al mondo, da sempre distinta in quattro sottotipi istologici (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma [SCC], carcinoma a piccole cellule e carcinoma a grandi cellule) ma da qualche anno a questa parte la definizione del tumore segue una logica molecolare che non solo aiuta a inquadrare con maggiore precisione la prognosi ma consente l’utilizzo di terapie mirate più efficaci. In molti casi però il problema è poter disporre di tali trattamenti. “La farmaceutica tradizionale incontra difficoltà a produrre farmaci in grado di colpire centinaia di bersagli diversi e ciò significa che rischiamo di non aver sempre a disposizione la molecola adatta a interferire con la funzione nota”, precisa ancora Rizzuto. “Per aggredire tutti i bersagli molecolari che la ricerca ci indica abbiamo bisogno di un alto numero di molecole, ognuna delle quali ha costi di sviluppo altissimi. Questa è una limitazione pesante che dobbiamo superare”.
Una prima soluzione a questa difficoltosa equazione è giunta dagli RNA, le molecole deputate alla traduzione proteica, cioè alla costruzione di proteine sulla base delle informazioni contenute nei geni. La recente pandemia da COVID-19 ha dato l’abbrivo all’espansione di una tecnologia che ha origini più lontane ed era stata pensata per spegnere l’attività di certe proteine coinvolte nello sviluppo di una malattia. Patologie neurodegenerative, come l’atrofia muscolare spinale o la malattia di Huntington, oppure problematiche cardiovascolari e delle ossa, malattie metaboliche come l’ipercolesterolemia familiare, persino lo sviluppo di vaccini contro il cancro: i campi di utilizzo degli RNA sono molti e vanno ben oltre le malattie infettive.
Lo Spoke guidato dal professor Rizzuto a Padova sta conducendo una ricerca sul ruolo dei mitocondri, partendo proprio dalla scoperta - alcuni anni fa - di un canale per il trasporto del calcio mitocondriale il cui aumento è collegato nella genesi del processo infiammatorio. Questo canale può esser preso di mira da un farmaco a RNA, intervenendo quindi sul suo funzionamento e costituendo perciò una possibile soluzione terapeutica per varie patologie, dalla celiachia, al morbo di Crohn, fino all’asma bronchiale e all’arteriosclerosi. L’RNA si configura come una molecola a carattere “universale” ma se lo sviluppo di un farmaco basato su questa tecnologia prevede spese e costi esorbitanti, produrre decine o centinaia di molecole rischia di essere un’impresa impossibile. “Occorre cambiare paradigma”, afferma Rizzuto. “Dobbiamo mettere a punto una piattaforma tecnologica in cui con la stessa molecola sia possibile aggredire bersagli terapeutici differenti. Gli acidi nucleici sono le molecole che codificano qualunque componente della cellula perciò hanno un raggio d’azione pressoché illimitato da sfruttare”. Al Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA si punta a realizzare questo approccio, individuando molecole efficaci contro varie patologie e investendo nella produzione delle nuove tecnologie farmaceutiche affinché diventino sostenibili e accessibili per il Servizio Sanitario Nazionale.
Ugualmente vale per la terapia genica che, meno di trent’anni fa, era riservata a un ristretto elenco di malattie - fra cui il deficit di adenosina deaminasi - in cui il raggiungimento di un fine controllo genico era un obiettivo secondario alla produzione di un minimo quantitativo dell’enzima mancante. Oggi, invece, le tecnologie più moderne - su tutte l’editing del genoma - hanno permesso di applicarla a malattie come la talassemia in cui il controllo genico deve esser estremamente preciso. “In questo modo è possibile ragionare di impiegarle per la cura di malattie con un enorme impatto sulla salute pubblica”, dichiara il professore padovano. “Le CAR-T rappresentano un esempio di questa missione che mai come ora sembra possibile. Tanto che oggi due terzi delle aziende biotecnologiche che investono in terapia genica lo fanno nella prospettiva di aggredire il cancro”.
“Il Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA si è costituito con l’idea di riunire sotto il medesimo cappello scienziati dotati di competenze diverse in grado di complementare la loro azione per realizzare nuovi farmaci e far crescere queste tecnologie”, riprende Rizzuto, descrivendo la struttura del Centro, organizzato in un Hub e dieci Spoke, cinque dei quali definiti “verticali” dedicati alla ricerca e alla comprensione di specifiche malattie contro cui possono essere sviluppati farmaci specifici. Gli ultimi cinque Spoke, “orizzontali” hanno l’obiettivo di migliorare l’aspetto tecnologico. “Questi servono a identificare le modifiche da apportare agli acidi nucleici per aumentarne l’efficienza funzionale, a seguirne lo sviluppo attraverso tecniche di modellazione molecolare, studiandone l’interazione col bersaglio e le modificazioni strutturali e, infine, a indagarne le modalità di veicolazione, gli aspetti farmacologici e l’impatto nella fase clinica”, aggiunge Rizzuto. “Stiamo cercando di realizzare e portare a sistema tutti gli step necessari, dai vettori virali agli altri sistemi di impacchettamento e consegna dei geni. Ognuno di questi settori vive una frenetica evoluzione perciò dobbiamo stabilire proficue collaborazioni per tener il passo della tecnologia e far sempre in modo di renderla accessibile”.
La manifattura è, dunque, un nodo da risolvere dal momento che le soluzioni elaborate potranno essere condivise e applicate a più terapie, in modo particolare alle sequenze nucleotidiche. “Stiamo utilizzando modelli cellulari avanzati [i cosiddetti organoidi, N.d.R.] per validare le soluzioni pensate già in fase preclinica”, spiega Rizzuto. “Ragionevolmente, una molecola avrà analogie strutturali e funzionali con le altre perciò ci aspettiamo che anche la fase di verifica clinica - oggi dispendiosissima sul piano economico - possa in futuro essere semplificata e organizzata. È una tecnologia giovane di cui scopriamo miglioramenti importanti e può rappresentare una piattaforma universale di sviluppo dei farmaci, abbattendo i costi e rendendo sostenibile il progetto”. Tutto ciò garantisce sostenibilità alla medicina di precisione e agli approcci personalizzati.
Detenere la tecnologia e i brevetti di quelli che saranno i cosiddetti farmaci del futuro, senza essere costretti a comprarli dall’estero, è quindi la vera sfida che questa ambiziosa rete di ricerca italiana sta portando avanti con successo: nei giorni scorsi, alla presenza del Ministro della Ricerca e dell’Università - Anna Maria Bernini - in vista al Centro di Ricerca e Sviluppo, è stata ribadita l’importanza di far nascere nuove collaborazioni tra pubblico e privato per promuovere e far evolvere le attività scientifiche finalizzate allo sviluppo di nuovi farmaci per malattie ancora orfane di cura.
La medicina sta cambiando faccia grazie alle diagnosi molecolari precoci e agli interventi con farmaci mirati e il motore del cambiamento rimane la ricerca scientifica che deve essere incoraggiata, sostenuta e non limitata, come sembra stia avvenendo in questo momento storico negli Stati Uniti. “Un atteggiamento antiscientifico è un grande rischio per tutti”, conclude Rizzuto. “Dobbiamo invece credere nella ricerca, continuare a investire e rendere tutti consapevoli del valore delle tecnologie per la salute, di quanto esse possano migliorare la nostra esistenza e quella dei nostri figli”.
